(11)	014641 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200600441
(22)	2004.08.18
(51)	C07D 295/06 (2006.01) C07C 35/32 (2006.01) C07C 25/22 (2006.01) C12P 7/02 (2006.01) C12P 41/00 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01)
(31)	РА200301180; PA200301305
(32)	2003.08.18; 2003.09.11
(33)	DK
(43)	2006.08.25
(86)	PCT/DK2004/000545
(87)	WO 2005/016900 2005.02.24
(71)	(73) Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)
(72)	Лопес Де Диего Хейди, Нильсен Оле, Ринггар Лоне Мюнк, Сване Хенрик, Даль Аллан Карстен, Хауэллз Марк, Бан-Андерсен Бенни, Люнгсе Ларс Оле (DK)
(74)	Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(54)	СУКЦИНАТНАЯ И МАЛОНАТНАЯ СОЛИ ТРАНС-4-((1R,3S )-6 ХЛОР-3-ФЕНИЛИНДАН -1-ИЛ)-1,2,2-ТРИМЕТИЛПИПЕРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) 1. Сукцинатная соль или малонатная соль транс-4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина формулы (I)

2. Сукцинатная соль по п.1, которая представляет собой гидросукцинатную соль соединения формулы (I).

3. Кристаллическая гидросукцинатная соль соединения I, определенного в п.1.

4. Соль по п.3, которая представляет собой кристаллическую альфа-форму.

5. Соль по п.3 или 4, кристаллическую форму которой характеризуют порошковой рентгеновской дифрактограммой, соответствующей дифрактограмме на фиг. 1.

6. Соль по любому из пп.3-5, кристаллическую форму которой характеризуют порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием CuKa₁излучения (l=l,540 6Å), на которой имеются пики при следующих углах 2q: 9,36; 10,23; 11,81; 13,45; 16,21; 16,57; 17,49; 18,89; 19,20; 19,63; 20,01; 20,30; 21,15; 21,53; 21,93; 22,34; 24,37; 25,34; 27,27; 29,65.

7. Соль по любому из пп.3-6, кристаллическую форму которой характеризуют дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), показывающей эндотерму с началом около 139-141°С.

8. Малонатная соль по п.1, которая является гидромалонатной солью соединения формулы (I).

9. Кристаллическая гидромалонатная соль соединения I, определенного в п.1.

10. Кристаллическая соль по п.9, кристаллическую форму которой характеризуют порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 3.

11. Кристаллическая соль по п.9 или 10, кристаллическую форму которой характеризуют порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием CuKa₁излучения (l=1,5406Å), на которой имеются пики при следующих углах 2q: 8,3; 10,6; 11,5; 12,8; 14,2; 14,5; 14,7; 15,8; 16,5; 17,4; 17,6; 18,0; 18,6; 19,2; 21,2; 22,0; 22,9; 23,7; 24,7; 28,8.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп.1-11, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

13. Применение соли по любому из пп.1-11 в медицине для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из заболевания, включающего психотические симптомы, шизофрению или другие психические расстройства, шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное (разделяемое) психотическое расстройство, манию в биполярном расстройстве, тревожные расстройства, позитивные симптомы шизофрении, негативные симптомы шизофрении, депрессивные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, включающие депрессию, нарушения сна, мигрень, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, и расстройства, связанные со злоупотреблениями, например злоупотреблением кокаином, злоупотреблением никотином или злоупотреблением алкоголем.

14. Применение соли по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из заболевания, включающего психотические симптомы, шизофрению или другие психические расстройства, шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное (разделяемое) психотическое расстройство, манию в биполярном расстройстве, тревожные расстройства, позитивные симптомы шизофрении, негативные симптомы шизофрении, депрессивные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, включающие депрессию, нарушения сна, мигрень, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, и расстройства, связанные со злоупотреблениями, например злоупотреблением кокаином, злоупотреблением никотином или злоупотреблением алкоголем.

15. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из заболевания, включающего психотические симптомы, шизофрению или другие психические расстройства, шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное (разделяемое) психотическое расстройство, манию в биполярном расстройстве, тревожные расстройства, позитивные симптомы шизофрении, негативные симптомы шизофрении, депрессивные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, включающие депрессию, нарушения сна, мигрень, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, и расстройства, связанные со злоупотреблениями, например злоупотреблением кокаином, злоупотреблением никотином или злоупотреблением алкоголем, включающий введение терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-11.

16. Способ получения 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (формула I) или его соли, который включает:

a) превращение спиртовой группы цис-спирта формулы Va в подходящую уходящую группу (LG), который в результате приводит к соединению формулы VI;

b) взаимодействие соединения VI с 2,2-диметилпиперазином для получения соединения формулы VII и

c) метилирование по вторичному амину для получения свободного основания соединения формулы I,

при этом формулы I, Va, VI и VII следующие

17. Способ по п.16, в котором LG представляет собой галоген, например Cl или Br, предпочтительно Cl, или сульфонат.

18. Способ по п.16, где соединение формулы I и соединение формулы VII осаждают в виде подходящей соли, например соли органической кислоты, такой как органическая двухосновная кислота.

19. Способ по любому из пп.16-18, включающий

взаимодействие соединения VI с 2,2-диметилпиперазином (IX), защищенным в положении 1, где PG представляет собой защитную группу, с образованием соединения формулы X; и

снятие защиты соединения X для получения соединения VII или для превращения соединения X сразу в соединение I,

где соединения IX и X представляют собой следующие:

20. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие соединения VI с 1,2,2-триметилпиперазином (формула VIII) для получения свободного основания соединения формулы (I)

21. Способ получения соединения формулы I или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы VIa (т.е. соединения VI, в котором LG представляет собой Cl) с 2,2-диметилпиперазином, которое дает соединение формулы VII, и последующее метилирование вторичного амина.

22. Способ получения 4-((1R,3S)-(6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (формула I) или его соли, который включает превращение соединения формулы VII в соединение формулы I, где формула VII такая, как определено в п.16.

23. Способ по любому из пп.16-22, где соединение формулы (I) осаждают в виде подходящей соли, например соли органической кислоты, такой как органическая двухосновная кислота, с целью удаления нежелательного цис-диастереоизомера.

24. Способ по любому из пп.16-22, включающий превращение свободного основания соединения формулы (I) в соль, как определено в любом из пп.1-11.

25. Способ по любому из пп.16-24 с последующим выделением соединения формулы I в виде свободного основания или его соли, например в виде сукцинатной соли, как определено в любом из пп.1-7, или в виде малонатной соли, как определено в любом из пп.8-11.

26. Соединение (Va) следующей структуры:

27. Соединение (VI) следующей структуры:

где LG представляет собой потенциальную уходящую группу, например, выбранную из группы, состоящей из галогена, например Br или Cl, предпочтительно Cl, или сульфоната.

28. Соединение, как определено в п.26 или 27, которое является, по существу, чистым.