(11)	014365 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200700161
(22)	2005.07.25
(51)	C07D 251/70 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01)
(31)	0416699.7
(32)	2004.07.27
(33)	GB
(43)	2007.10.26
(86)	PCT/GB2005/002910
(87)	WO 2006/010915 2006.02.02
(71)	(73) ПРОУМЕТИК БАЙОСАЙЕНСЕЗ ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Пирсон Джеймс Кристофер, Тэттон Хелен Роузмери (GB), Гарджел Патрик Вэсконселос (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ БЕЛКА ПРИОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ИЛИ УДАЛЕНИЯ ПРИОНОВ

(57) 1. Применение соединения формулы (I)

в которой R³ представляет собой водород или заместитель арильной группы или R³представляет собой твердую подложку, необязательно прикрепленную через спейсер;

Z представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁴;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁵;

где R⁴и R⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил или необязательно замещенный b-фенилэтил;

один из X¹и X² представляет собой атом азота, а другой из X¹ и X²представляет собой атом азота или CR⁶, где R⁶ представляет собой водород или заместитель арильной группы;

R¹ представляет собой группу -(СН₂)_m-Q¹, где m равно 0-7 и Q¹ представляет собой -NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и

R² представляет собой группу -(CH₂)_n-Q², в которой n равно 0-7 и Q² представляет собой -CR²¹R²²R²³ или
-NR²¹R²², где R²³ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, или два из R²¹ и R²² вместе с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклоалкильную или необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу;

причем алкил относится к нормальному или разветвленному насыщенному углеводороду, имеющему 1-15 атомов углерода; и когда алкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или более заместителями;

заместитель алкильной группы относится к гидроксилу, амино, алкилу, галогену, гидроксиалкилу, амидо, ацилу, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилу, алкилендиокси, алкилсульфинилу, алкилсульфонилу, алкилтио, ароил, ароиламино, арилу, арилалкокси, арилалкоксикарбонилу, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонилу, арилсульфинилу, арилсульфонилу, арилтио, карбокси (или биоизостеру кислоты), циано, гетероароилу, гетероарилу, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероароилокси, нитро или трифторметилу;

циклоалкил относится к насыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе из 3-12 углеродых атомов с боковой цепью или без нее, и необязательно прерванной -(С=O)-; и когда циклоалкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями алкильной группы;

арил как группа или часть группы относится к а) необязательно замещенной моноциклической или полициклической ароматической карбоциклической группе из 6-18 атомов углерода; или b) необязательно замещенной, частично насыщенной полициклической ароматической карбоциклической части, в которой арил и циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил конденсированы вместе с образованием циклической структуры; и когда арильную группу описывают как необязательно замещенную, то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями арильной группы;

заместитель арильной группы относится к гидроксилу, амино, алкилу, галогену, гидроксиалкилу, амидо, ацилу, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилу, алкилендиокси, алкилсульфинилу, алкилсульфонилу, алкилтио, ароилу, ароиламино, арилу, арилалкокси, арилалкоксикарбонилу, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонилу, арилсульфинилу, арилсульфонилу, арилтио, карбокси (или биоизостеру кислоты), циано, гетероароилу, гетероарилу, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, нитро, оксо или трифторметилу;

гетероарил как группа или часть группы относится к а) необязательно замещенному моноциклическому арилу, в котором один или несколько членов кольца и/или элементов кольца другой, чем углерод, необязательно замещены одним или несколькими заместителями арильной группы; или b) необязательно замещенной частично насыщенной полициклической гетерокарбоциклической частью, в которой гетероарильные и циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные или гетероциклоалкенильные группы конденсированы вместе с образованием циклической структуры и когда гетероарильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями арильной группы;

гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе по меньшей мере с одним атомом углерода цикла, замененным гетероатомом или группой, содержащей гетероатом, например О, S, N или NR⁷, где R⁷ представляет собой водород или алкил, и когда гетероциклоалкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями алкильной группы;

спейсер относится к необязательной части, которая связывает аффинный лиганд с матрицей-подложкой;

для аффинного связывания белка приона.

2. Способ обнаружения белка приона в образце и/или удаления белка приона из образца, включающий в себя контактирование образца с соединением формулы (I) по п.1.

3. Способ лечения или замедления развития ассоциированной с прионом патологии субъекта, человека или животного, включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, которое не связано с твердой подложкой.

4. Применение соединения формулы (I) по п.1, которое не связано с твердой подложкой, при изготовлении лекарственного средства для лечения ассоциированной с прионом патологии.

5. Соединение формулы (I)

в которой R³ представляет собой водород или заместитель арильной группы или R³представляет собой твердую подложку, необязательно прикрепленную через спейсер;

Z представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁴;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁵;

где R⁴и R⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил или необязательно замещенный b-фенилэтил;

X¹ и X², оба, представляют собой атом азота;

R¹ представляет собой группу -(CH₂)_m-Q¹, где m равно 1-3 и Q¹ представляет собой -NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и

R² представляет собой группу -(CH₂)_n-Q², в которой n равно 0-4, более предпочтительно 0-2, Q²представляет собой -CR²¹R²²R²³ или -NR²¹R²², где R²³ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, или два из R²¹ и R²² вместе с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклоалкильную или необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу;

причем алкил относится к нормальному или разветвленному насыщенному углеводороду, имеющему 1-15 атомов углерода; и когда алкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или более заместителями;

заместитель алкильной группы относится к гидроксилу, амино, алкилу, галогену, гидроксиалкилу, амидо, ацилу, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилу, алкилендиокси, алкилсульфинилу, алкилсульфонилу, алкилтио, ароил, ароиламино, арилу, арилалкокси, арилалкоксикарбонилу, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонилу, арилсульфинилу, арилсульфонилу, арилтио, карбокси (или биоизостеру кислоты), циано, гетероароилу, гетероарилу, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероароилокси, нитро или трифторметилу;

циклоалкил относится к насыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе из 3-12 углеродых атомов с боковой цепью или без нее, и необязательно прерванной -(С=O)-; и когда циклоалкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями алкильной группы;

арил, как группа или часть группы, относится к а) необязательно замещенной моноциклической или полициклической ароматической карбоциклической группе из 6-18 атомов углерода; или b) необязательно замещенной, частично насыщенной полициклической ароматической карбоциклической части, в которой арил и циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил конденсированы вместе с образованием циклической структуры; и когда арильную группу описывают как необязательно замещенную, то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями арильной группы;

заместитель арильной группы относится к гидроксилу, амино, алкилу, галогену, гидроксиалкилу, амидо, ацилу, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилу, алкилендиокси, алкилсульфинилу, алкилсульфонилу, алкилтио, ароилу, ароиламино, арилу, арилалкокси, арилалкоксикарбонилу, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонилу, арилсульфинилу, арилсульфонилу, арилтио, карбокси (или биоизостеру кислоты), циано, гетероароилу, гетероарилу, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, нитро, оксо или трифторметилу;

гетероарил как группа или часть группы относится к а) необязательно замещенному моноциклическому арилу, в котором один или несколько членов кольца и/или элементов кольца другой, чем углерод, необязательно замещены одним или несколькими заместителями арильной группы; или b) необязательно замещенной частично насыщенной полициклической гетерокарбоциклической частью, в которой гетероарильные и циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные или гетероциклоалкенильные группы конденсированы вместе с образованием циклической структуры, и когда гетероарильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями арильной группы;

гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, по меньшей мере с одним атомом углерода цикла, замененным гетероатомом или группой, содержащей гетероатом, например О, S, N или NR⁷, где R⁷ представляет собой водород или алкил, и когда гетероциклоалкильная группа описана как ²необязательно замещенная², то такая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями алкильной группы;

спейсер относится к необязательной части, которая связывает аффинный лиганд с матрицей-подложкой.

6. Соединение по п.5, где m равно 2.

7. Соединение по п.5 или 6, где Q² представляет собой гидрофобную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, конкретно, с циклическими системами, которые включают в себя по меньшей мере шесть атомов.

8. Соединение по любому из пп.5-7, где Q¹ представляет собой гетероциклоалкильную группу, особенно пиперидил, конкретно 1-пиперидил или пиперазинил, конкретно 1-пиперазинил.

9. Соединение по п.5, в котором

R³ имеет значения, указанные в п.1;

X¹ и X²представляют собой, оба, N;

Y и Z, оба, представляют собой NH;

m равно 2;

Q¹ представляет собой пиперидил или пиперазинил;

n равно 0 или 2 и

Q² представляет собой 1-пиперидил или адамантил.

10. Соединение по п.5, в котором

R³ имеет значения, указанные в п.1;

X¹ и X²представляют собой, оба, N;

Y и Z, оба, представляют собой NH;

m равно 2;

Q¹ представляет собой пиперазинил;

n равно 0 и

Q² представляет собой норборнил.

11. Применение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение по п.5.

12. Способ по п.2, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение по п.5.