Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 5´2010

(11)

014226 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200700136

(22)

2005.07.26

(51)

A61K 39/395 (2006.01)
C07K 16/28 (2006.01)

(31)

60/591,337

(32)

2004.07.26

(33)

US

(43)

2007.08.31

(86)

PCT/US2005/026320

(87)

WO 2006/033702 2006.03.30

(71)

(73) БАЙОДЖЕН АЙДЕК МА ИНК. (US)

(72)

Ван Влеймен Герман, Луговской Алексей Александрович, Ханф Карл Дж. М. (US)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

АНТИТЕЛА К CD154, ИХ ФРАГМЕНТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИТЕЛ И ФРАГМЕНТОВ

(57) 1. Легкая цепь антитела к CD154, содержащая аминокислотную последовательность, которая отличается от последовательности SEQ ID NO: 1 по крайней мере одной аминокислотой в положениях 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 и 101 и которая по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO: 3, причем указанная легкая цепь способна образовывать комплекс с тяжелой цепью антитела 5с8 (АТСС НВ 10916), которое специфично к CD154, или фрагментом указанной тяжелой цепи, причем указанный комплекс связывается с CD154, или фрагмент указанной легкой цепи, содержащий по меньшей мере 8 аминокислот, в том числе по крайней мере одну аминокислоту из указанных выше положений.

2. Тяжелая цепь антитела к CD154, содержащая аминокислотную последовательность, которая отличается от последовательности SEQ ID NO: 4 по крайней мере одной аминокислотой в положениях 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 и которая по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO: 6, причем указанная тяжелая цепь способна образовывать комплекс с легкой цепью антитела 5с8 (АТСС НВ 10916), которое специфично к CD154, или фрагментом указанной легкой цепи, причем указанный комплекс связывается с CD154, или фрагмент указанной тяжелой цепи, содержащий по меньшей мере 8 аминокислот, в том числе по крайней мере одну аминокислоту из указанных выше положений.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая легкую цепь по п.1 или тяжелую цепь по п.2.

4. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая легкую цепь по п.1 или тяжелую цепь по п.2.

5. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.4.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.4 или вектор по п.5.

7. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.4 или вектор по п.5.

8. Антитело к CD154 или его фрагмент, содержащие легкую цепь по п.1 или тяжелую цепь по п.2, которые способны связывать CD154 человека.

9. Применение легкой цепи по п.1, или тяжелой цепи п.2, или антитела или его фрагмента по п.8 для лечения у человека заболевания или нарушения, ассоциированного с CD154.

10. Применение легкой цепи по п.1, или тяжелой цепи по п.2, или антитела или его фрагмента по п.8 для приготовления лекарственного средства для лечения у человека заболевания или нарушения, ассоциированного с CD154.

11. Антитело, взаимодействующее с CD154, содержащее легкую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную SEQ ID NO: 3, и которая отличается от последовательности SEQ ID NO: 1 по крайней мере одной аминокислотой в положениях 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 и 101, или фрагмент указанного антитела, который содержит по меньшей мере 8 аминокислот, в том числе по крайней мере одну аминокислоту из указанных выше положений; и тяжелую цепь, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную SEQ ID NO: 6, которая отличается от последовательности SEQ ID NO: 4 по крайней мере одной аминокислотой в положениях 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 и 107, или фрагмент указанного антитела, который содержит по меньшей мере 8 аминокислот, в том числе по крайней мере одну аминокислоту из указанных выше положений.

12. Антитело или его фрагмент по п.8 или 11, причем в легкой цепи антитела:

i) аминокислота в положении 24 выбрана из Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu и Lys; аминокислота в положении 26 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp и Glu; аминокислота в положении 27 выбрана из Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg и Lys; аминокислота в положении 28 выбрана из Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 30 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg и Lys; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Arg и Lys; аминокислота в положении 32 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Ile, Leu и Lys; аминокислота в положении 33 выбрана из Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val и Lys; аминокислота в положении 34 выбрана из Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Gla, Arg и Lys; аминокислота в положении 35 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp и Tyr; аминокислота в положении 36 выбрана из Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu и Glu; аминокислота в положении 38 выбрана из His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg и Lys; аминокислота в положении 54 выбрана из Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp и Glu; аминокислота в положении 57 выбрана из Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp и Glu; аминокислота в положении 58 выбрана из Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp и Glu; аминокислота в положении 59 выбрана из Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr и Asp; аминокислота в положении 60 выбрана из Ser, Asp и Glu; аминокислота в положении 93 выбрана из Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg и Lys; аминокислота в положении 95 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp и Glu; аминокислота в положении 96 выбрана из Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg и Lys; аминокислота в положении 97 выбрана из Glu и Asp; аминокислота в положении 98 выбрана из Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val и Glu; аминокислота в положении 100 выбрана из Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp и Glu; и аминокислота в положении 101 выбрана из Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp и Glu; или

ii) аминокислота в положении 26 выбрана из Ser и Asp; аминокислота в положении 27 выбрана из Gln и Glu; аминокислота в положении 28 выбрана из Arg и Glu; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val и Trp; аминокислота в положении 32 выбрана из Ser, Ala, Phe, Ile, Leu, Met и Trp; аминокислота в положении 33 выбрана из Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr и Gln; аминокислота в положении 34 выбрана из Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Val и Trp; аминокислота в положении 36 выбрана из Tyr, Ala, Phe, Leu и Trp; аминокислота в положении 54 выбрана из Tyr и Glu; аминокислота в положении 96 выбрана из Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser и Thr; и аминокислота в положении 98 выбрана из Ile, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp и Tyr; или

iii) аминокислота в положении 26 выбрана из Ser, Asp и Glu; аминокислота в положении 27 выбрана из Gln, Asp и Glu; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr и Tyr; аминокислота в положении 32 выбрана из Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val и Trp; аминокислота в положении 33 выбрана из Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser и Tyr; аминокислота в положении 98 выбрана из Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr и Tyr; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

iv) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 28 является Glu; аминокислота в положении 31 является Val; аминокислота в положении 33 выбрана из Asp и Arg; и аминокислота в положении 54 является Glu; или

v) аминокислота в положении 31 выбрана из His и Asn; аминокислота в положении 32 выбрана из Trp и Phe; аминокислота в положении 33 выбрана из Trp, Tyr и Gln; аминокислота в положении 36 выбрана из Leu и Trp; аминокислота в положении 96 является His; и аминокислота в положении 98 выбрана из Phe и Gln; или

vi) аминокислота в положении 26 выбрана из Ser и Asp; аминокислота в положении 27 выбрана из Gln и Glu; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser и Asn; аминокислота в положении 32 выбрана из Ser и Phe; аминокислота в положении 33 выбрана из Thr, Gln и Tyr; аминокислота в положении 98 выбрана из Ile и Gln; аминокислота в положении 24 и в положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

vii) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Gln; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

viii) аминокислота в положении 26, положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

ix) аминокислота в положении 26 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 27 является Gln; аминокислота в положении 31 является Asn; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

х) аминокислота в положении 26 и положении 31 является Ser; аминокислота в положении 27 является Gln; аминокислота в положении 32 является Phe; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xi) аминокислота в положении 26, положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 27 и положении 33 является Gln; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xii) аминокислота в положении 26, положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 27 является Gln; аминокислота в положении 33 является Tyr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xiii) аминокислота в положении 26, положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 27 и положении 98 является Gln; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xiv) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xv) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 является Asn; аминокислота в положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xvi) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 является Ser; аминокислота в положении 32 является Phe; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xvii) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Gln; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xviii) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 являемся Ser; аминокислота в положении 33 является Tyr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

xix) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Gln; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; или

хх) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 31, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 33 и положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 и положении 36 является Trp; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxi) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 31, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 и положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxii) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 33 и положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 31 является Val; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxiii) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 31, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 33 является Asp; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxiv) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 31, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 33 и положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34 и положении 36 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 54, положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 является Trp; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxv) аминокислота в положении 27 и положении 93 является Gln; аминокислота в положении 26, положении 31, положении 32, положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 33 и положении 101 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 96 является Trp; и аминокислота в положении 100 является Pro; или

xxvi) аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp, аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и/или в тяжелой цепи антитела:

i) аминокислота в положении 28 выбрана из Ile, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp и Tyr; аминокислота в положении 30 выбрана из Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Arg, His, Lys, Gln и Trp; аминокислота в положении 32 выбрана из Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 33 выбрана из Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 35 выбрана из Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp и Glu; аминокислота в положении 50 выбрана из Glu и Asp; аминокислота в положении 52 выбрана из Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val и Lys; аминокислота в положении 53 выбрана из Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp и Glu; аминокислота в положении 54 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys и Glu; аминокислота в положении 55 выбрана из Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met и Val; аминокислота в положении 57 выбрана из Asp, Glu, Phe и Leu; аминокислота в положении 58 выбрана из Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 59 выбрана из Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp и Glu; аминокислота в положении 60 выбрана из Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Prc и Val; аминокислота в положении 61 выбрана из Asn, Asp и Glu; аминокислота в положении 62 выбрана из Glu и Asp; аминокислота в положении 63 выбрана из Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 64 выбрана из Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 65 выбрана из Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; аминокислота в положении 66 выбрана из Ser, Asp и Glu; аминокислота в положении 99 выбрана из Ser, Asp, Glu и Ala; аминокислота в положении 100 выбрана из Asp и Glu; аминокислота в положении 101 выбрана из Gly, Phe и Leu; аминокислота в положении 102 выбрана из Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr и Lys; аминокислота в положении 103 выбрана из Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Lys, Arg и Val; аминокислота в положении 104 выбрана из Asp и Glu; аминокислота в положении 105 выбрана из Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp и Tyr; аминокислота в положении 106 выбрана из Asp и Glu; и аминокислота в положении 107 выбрана из Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro и Val; или

ii) аминокислота в положении 28 выбрана из Ile, His, Asn, Gln, Ser, Thr и Glu; аминокислота в положении 30 выбрана из Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr и Arg; аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Gln и Trp; аминокислста в положении 33 выбрана из Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val и Trp; аминокислота в положении 52 выбрана из Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val и Trp; аминокислота в положении 54 выбрана из Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr и Phe; аминокислота в положении 55 выбрана из Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met и Val; аминокислота в положении 57 выбрана из Asp, Phe и Leu; аминокислота в положении 59 выбрана из Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp и Tyr; аминокислота в положении 99 выбрана из Ser и Ala; аминокислота в положении 101 выбрана из Gly, Phe и Leu; и аминокислота в положении 103 выбрана из Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val и Tyr; или

iii) аминокислота в положении 31 и положении 54 независимо выбрана из Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr и Tyr; аминокислота в положении 57 выбрана из Asp, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val и Trp; аминокислота в положении 101 выбрана из Gly, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val и Trp; аминокислота в положении 103 выбрана из Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr и Tyr; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

iv) аминокислота в положении 31 выбрана из Ser, Trp и Gln; аминокислота в положении 54 выбрана из Ser, Phe и Gln; аминокислота в положении 57 выбрана из Asp, Leu и Phe; аминокислота в положении 101 выбрана из Gly, Leu и Phe; аминокислота в положении 103 выбрана из Asn и Tyr; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

v) аминокислота в положении 28 является Glu; аминокислота в положении 33 является Phe; аминокислота в положении 54 является Thr; и аминокислота в положении 59 выбрана из Asp и Leu; или

vi) аминокислота в положении 30 выбрана из His и Arg; аминокислота в положении 31 выбрана из Gln и Trp; аминокислота в положении 33 выбрана из Trp, Val и Pro; аминокислота в положении 52 выбрана из Met и Trp; аминокислота в положении 54 выбрана из Asn, Phe и Gln; аминокислота в положении 55 выбрана из Met, Lys и Val; аминокислота в положении 57 выбрана из Phe и Leu; аминокислота в положении 59 выбрана из Phe и Tyr; аминокислота в положении 101 выбрана из Phe и Leu; и аминокислота в положении 103 выбрана из His и Tyr; или

vii) аминокислота в положении 31 является Trp; аминокислота в положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

viii) аминокислота в положении 31 является Gln; аминокислота в положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

ix) аминокислота в положении 31 является Ser; аминокислота в положении 54 является Phe; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

х) аминокислота в положении 31 является Ser; аминокислота в положении 54 является Gln; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xi) аминокислота в положении 31 и положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Phe; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xii) аминокислота в положении 31 и положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Leu; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xiii) аминокислота в положении 31 и положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Phe; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xiv) аминокислота в положении 31 и положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Leu; аминокислота в положении 103 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xv) аминокислота в положении 31 и положении 54 является Ser; аминокислота в положении 57 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103 является Tyr; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xvi) аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xvii) аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 10 5 является Met; или

xviii) аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xix) аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 33, положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

хх) аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 59, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55 положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминоргислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met; или

xxi) аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 59 является Leu; и аминокислота в положении 105 является Met.

13. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 59, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; и аминокислота в положении 105 является Met.

14. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положггнии 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

15. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; и аминокислота в положении 105 является Met.

16. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met.

17. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; и аминокислота в положении 105 является Met.

18. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

19. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

20. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

21. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

22. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 54, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

23. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32, положении 33 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 30 является His; и аминокислота в положении 105 является Met.

24. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 33 и положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

25. Антитело или его фрагмент по п.11 или 12, причем в легкой цепи антитела аминокислота в положении 26 является Asp; аминокислота в положении 27 является Glu; аминокислота в положении 31 и положении 32 является Ser; аминокислота в положении 33 является Thr; аминокислота в положении 98 является Ile; аминокислота в положении 24 и положении 28 является Arg; аминокислота в положении 30, положении 35, положении 60 и положении 95 является Ser; аминокислота в положении 34, положении 36 и положении 54 является Tyr; аминокислота в положении 38 является His; аминокислота в положении 57 является Asn; аминокислота в положении 58 является Leu; аминокислота в положении 59 и положении 97 является Glu; аминокислота в положении 93 является Gln; аминокислота в положении 96 является Trp; аминокислота в положении 100 является Pro; и аминокислота в положении 101 является Thr; и в тяжелой цепи антитела аминокислота в положении 31, положении 66, положении 99 и положении 107 является Ser; аминокислота в положении 57, положении 100, положении 104 и положении 106 является Asp; аминокислота в положении 101 является Gly; аминокислота в положении 103, положении 52, положении 54, положении 55, положении 59 и положении 61 является Asn; аминокислота в положении 28 является Ile; аминокислота в положении 30 и положении 58 является Thr; аминокислота в положении 32 и положении 35 является Tyr; аминокислота в положении 50 и положении 62 является Glu; аминокислота в положении 53 является Pro; аминокислота в положении 60 и положении 64 является Phe; аминокислота в положении 63 и положении 65 является Lys; аминокислота в положении 102 является Arg; аминокислота в положении 33 является Trp; и аминокислота в положении 105 является Met.

26. Фрагмент антитела по любому из пп.11-25, который выбран из одноцепочечного антитела (scFv), F(at')2-фрагмента, Fab-фрагмента и Fd-фрагмента.

27. Антитело или его фрагмент по любому из пп.11-26, меченые детектируемым маркером.

28. Антитело по п.27, где детектируемый маркер выбран из радиоактивного изотопа, фермента, флуорохрома, коллоидного золота, красителя и биотина.

29. Антитело или его фрагмент по любому из пп.11-28, конъюгированные с терапевтическим агентом или нерастворимой подложкой.

30. Антитело или его фрагмент по п.29, где терапевтический агент выбран из радиоактивного изотопа, токсина, токсоида и химиотерапевтического агента.

31. Антитело или его фрагмент по любому из пп.11-30, содержащие по меньшей мере один высокомолекулярный полимер.

32. Антитело или его фрагмент по п.31, где полимер представляет собой полиэтиленимин или полилизин.

33. Антитело или его фрагмент по любому из пп.11-32, где по меньшей мере одна аминокислота является ПЭГилированной или гликозилированной.

34. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его фрагмент по любому из пп.11-33.

35. Набор, содержащий антитело или его фрагмент по любому из пп.11-33.

36. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его фрагмент по любому из пп.11-33.

37. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.36.

38. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.36 или вектор по п.37.

39. Применение антитела или его фрагмента по любому из пп.11-33 в приготовлении лекарственного средства для лечения у человека заболевания или нарушения, ассоциированного с CD154.

40. Применение по п.39, где заболеванием или нарушением у человека является воспаление, выбранное из воспаления, связанного с артритом, контактным дерматитом, гипер-IgE-синдромом, воспалительным заболеванием кишечника, аллергической астмой и идиопатическим воспалительным заболеванием.

41. Применение по п.40, где артрит выбран из ревматоидного артрита, неревматоидного артрита, артрита, ассоциированного с болезнью Лайма, и воспалительного остеоартрита, и где идиопатическим воспалительным заболеванием является псориаз или системная красная волчанка.

42. Применение по п.39, где заболевание или нарушение выбрано из тяжелой псевдопаралитической миастении, болезни Грейвса, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитической анемии, сахарного диабета, болезни Крона, рассеянного склероза и индуцированного лекарственным средством аутоиммунного заболевания.

43. Применение по п.39, где нарушением является отторжение субъектом трансплантированного органа, выбранного из трансплантированных сердца, почки, печени, кожи, панкреатических островковых клеток и костного мозга.

44. Применение по п.39, где нарушение выбрано из реакции трансплантат против хозяина, аллергических реакций, аутоиммунной реакции и фиброза.

45. Применение по п.44, где фиброз является фиброзом легких или фибротическим заболеванием и где аутоиммунная реакция ассоциирована с синдромом Рейтера, спондилоартритом, болезнью Лайма, ВИЧ-инфекцией, сифилисом или туберкулезом.

46. Применение по п.45, где фиброз легких выбран из фиброза легких (пневмофиброза), ассоциированного с респираторным дистресс-синдромом взрослых людей, индуцированного лекарственным средством фиброза легких, идиопатического фиброза легких или гиперчувствительного пневмонита, и где фибротическое заболевание выбрано из гепатита С, гепатита В, цирроза, цирроза печени, ассоциированного с токсическим повреждением, цирроза печени, ассоциированного с лекарственными средствами, цирроза печени, ассоциированного с вирусной инфекцией, и цирроза печени, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием.

47. Применение по п.39, где заболеванием или нарушением является желудочно-кишечное заболевание или сосудистое заболевание.

48. Применение по п.47, где желудочно-кишечное заболевание выбрано из нарушения моторики пищевода, воспалительного заболевания кишечника и склеродермии и где сосудистым заболеванием является атеросклероз или реперфузионное повреждение.

49. Применение по п.39, где заболеванием или нарушением является Т-клеточный рак, выбранный из Т-клеточного лейкоза или Т-клеточной лимфомы.

наверх