|
| |
(11) | 013600 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200800264 |
(22) | 2006.07.04 |
(51) | C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/55 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01) |
(31) | 0513886.2 |
(32) | 2005.07.06 |
(33) | GB |
(43) | 2008.06.30 |
(86) | PCT/EP2006/006613 |
(87) | WO 2007/025596 2007.03.08 |
(71) | (73) ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) |
(72) | Бамфорд Марк Джеймс, Уилсон Дэвид Мэттью (GB) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-D]АЗЕПИНА КАК АНТАГОНИСТЫ Н3-РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА |
(57) 1. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват
где
R1 представляет собой -C1-6алкил, -С3-7циклоалкил или -СН2-С3-7циклоалкил;
А и В независимо представляют собой СН или N;
R7 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, -О-галогенС1-6 алкил, -O-C1-6алкил, -NR4aR5a, -CONR4aR5a, -NR4aCOR5a, -SO2R4a, -NR4aSO2R5a или -SO2NR4aR5a,
где R4a и R5a независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или где NR4aR5a может представлять собой содержащую азот группу гетероциклила, которая может необязательно быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из =O и C1-3алкила;
R8 представляет собой гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, -О-галогенС1-6алкил или -O-C1-6алкил; и
n представляет собой 0 или 1;
где термин «содержащий азот гетероциклил» означает 4-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным, где моноциклическое кольцо содержит по меньшей мере один атом азота и другие 1-3 гетероатома, выбираемые из кислорода, азота и серы.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой N и В представляет собой СН или А и В оба представляют собой СН.
3. Соединение по п.1 или 2, где R7 представляет собой -NR4aR5a или -CONR4aR5a, где R4a и R5a независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или где NR4aR5a представляет собой содержащую азот группу гетероциклила, которая может необязательно быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из =O и C1-3алкила.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где R4a и R5a независимо представляют собой водород или C1-3алкил.
5. Соединение по пп.1-3 или 4, где n представляет собой 0.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой
N,N-диметил-4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]бензамид,
N,N-диметил-4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]бензамид,
4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)-N,N-диметилбензамид,
4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)-N,N-диметилбензамид,
N-метил-4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]бензамид,
N-метил-4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]бензамид,
4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)-N-метилбензамид,
4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)-N-метилбензамид,
3-{4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он,
1-метил-3-{4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]фенил}-2-имидазолидинон,
1-метил-3-{4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]фенил}-2-имидазолидинон,
1-[5-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)-2-пиридинил]-2-пирролидинон,
1-[4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-2-пирролидинон,
1-{4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]фенил}-2-пирролидинон,
6-(1-метилэтил)-2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензамид,
4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензамид,
1-[4-(6-этил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил)фенил]-2-пирролидинон,
1-{4-[6-(циклопропилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)-ил]фенил}-2-пирролидинон,
1-{4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]фенил}-2-пирролидинон,
2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-6-(2-метилпропил)-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
1-[4-(6-цикогексил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-2-пирролидинон,
4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)бензамид,
1-[4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-2-пирролидинон,
6-циклобутил-2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)бензамид,
6-циклопентил-2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
6-циклобутил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
N-[4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]метансульфонамид,
3-[4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-1,3-оксалидин-2-он,
1-[4-(6-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-3-метил-2-имидазолидинон,
4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)бензонитрил,
4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензонитрил,
4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензонитрил,
2-(4-бромфенил)-6-циклобутил-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
1-[4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-3-метил-2-имидазолидинон,
3-[4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он,
3-[4-(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)фенил]-1-метил-2,4-имидазолидиндион,
6-циклобутил-2-[4-(4-морфолинил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
6-циклобутил-2-[4-(1-пиперидинил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
6-циклобутил-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин,
3-{4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он,
1-{5-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]-2-пиридинил}-2-пирролидинон,
6-циклобутил-2-фенил-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин;
или их фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-метил-4-[6-(2-метилпропил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-метил-4-[6-(1-метилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил]бензамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение, которое представляет собой 6-циклобутил-2-[1-(6-метил-3-пиридинидил)-4-пиперидинил]-2,4,5,6,7,8-гексагидропиразоло[3,4-d]азепин
или 4-[(6-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-2(4Н)ил)метил]бензонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ia) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
11. Применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 при производстве лекарственного средства для лечения когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера и родственных нейродегенеративных расстройствах.
12. Применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 при производстве лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера, деменции, возрастной дисфункции памяти, легкого когнитивного нарушения, когнитивного расстройства, эпилепсии, боли неврологического происхождения, болезни Паркинсона, недостатка сна, связанного с болезнью Паркинсона, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью или депрессии.
13. Применение по п.12, где лекарственное средство предназначено для лечения когнитивного расстройства при шизофрении.
14. Фармацевтическая композиция для применения при лечении болезни Альцгеймера, деменции, возрастной дисфункции памяти, легкого когнитивного нарушения, когнитивного расстройства, эпилепсии, боли неврологического происхождения, болезни Паркинсона, недостатка сна, связанного с болезнью Паркинсона, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью или депрессии, которая содержит соединение формулы (Ia) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
|
