Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 3´2010

(11)

013594 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200701296

(22)

2005.12.16

(51)

A61K 31/435 (2006.01)
C07D 495/04 (2006.01)

(31)

60/636,634; 60/636,633

(32)

2004.12.17

(33)

US

(43)

2007.12.28

(86)

PCT/US2005/045589

(87)

WO 2006/066080 2006.06.22

(71)

(73) АНАДИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72)

Веббер Стефен И., Хейли Грегори Дж., Леннокс Джозеф Р., Сян Алан Синь, Руден Эрик Дж. (US)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО
[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА

(57) 1. Соединение формулы I

где X представляет собой атом кислорода или атом серы;

Y представляет собой атом кислорода или атом серы;

R1 представляет собой атом водорода, алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

R2 представляет собой NH2, -NHC(O)R4, -NHR5, -N=CHNR6R7;

R3 представляет собой атом водорода или OR8;

R4 представляет собой -C1-C7-алкил или -О(C1-C7-алкил);

R5 представляет собой -C1-C7-алкил;

R6 и R7независимо представляют собой -C1-C7-алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;

R8 представляет собой -CHR9R10;

R9 представляет собой атом водорода, -C1-C7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -NR11R12 или OR5;

R10 представляет собой -C1-C7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -NR11R12 или OR5;

R11 и R12 независимо представляют собой атом водорода, -C1-C7-алкил или -C(O)R4;

где если X представляет собой атом кислорода, Y представляет собой атом серы и R3представляет собой атом водорода, Cl, Br или OR8, то R1 не является атомом водорода или b-D-рибозой или ее эфирами,

где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкиламина, C1-C6-диалкиламина, C2-C6-алкенила или C2-C6-алкинила, где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -N=N-NH2, -C(O)2-(C1-C6-алкилом), -C(O)2-(арилом), -C(O)2-(циклоалкилом), -C(O)2-(гетероциклилом), -О-(C1-C6-галогеналкилом), -О-(C1-C6-алкил)арилом, -О-(C1-C6-алкил)циклоалкилом, -О-(C1-C6-алкил)гетероциклилом, -О-(C1-C6-алкил)амино, -О-(C1-C6-алкил)алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)диалкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-C(O)-амино, -О-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-амино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-диалкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -О-арилом, -О-гетероциклилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкенилом), -NHC(О)-(арилом), -NHC(О)-(циклоалкилом), -NHC(О)-(гетероциклилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкил)арилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)циклоалкилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)гетероциклилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)амино, -NHC(O)-(C1-C6-алкил)алкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)диалкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)C(O)амино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино,
-NHC(О)-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-N(Н)-(C1-C6-алкил)C(O)2-(C1-C6-алкилом), -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-амино, -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино, -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)S(О)2(C1-C6-алкилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-S-(гетероциклилом),
-NHS(О)2-(C1-C6-алкилом), -NHS(О)2-(арилом), -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-амино, -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-алкиламино, -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-диалкиламино, -NHS(О)2-(циклоалкилом), -NHS(О)2-(гетероциклилом), -NHS(О)-(C1-C6-алкилом), -NHS(O)-(арилом), -NHS(О)-(циклоалкилом), -NHS(О)-(гетероциклилом), -NHS(C1-C6-алкилом), -NHS(арилом), -NHS-(циклоалкилом) и -NH-S-(гетероциклилом),

где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть, кроме того, необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, C1-C6-алкиламино, C1-C6-диалкиламино, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкенила, C1-C6-гидроксила и C1-C6-гидроксиалкила,

где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R2представляет собой NH2.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R3представляет собой атом водорода.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, в котором X представляет собой атом кислорода и Y представляет собой атом серы.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, в котором R1является выбранным из

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из

7. Соединение, выбранное из

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где соединение представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы II

где X представляет собой атом кислорода или атом серы;

Y представляет собой атом кислорода или атом серы;

Z представляет собой атом кислорода или CH2;

R2 представляет собой -NH2, -NHC(O)R4, -NHR5, -N=CHNR6R7;

R4 представляет собой -C1-C7-алкил или -О(C1-C7-алкил);

R5 представляет собой -C1-C7-алкил;

R6 и R7независимо представляют собой -C1-C7-алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;

R13 представляет собой ОН или SH;

R14 представляет собой атом водорода, -CH2OH или -CH2-O-С(O)-C1-18-алкил;

R15 представляет собой ОН, алкенил, -OC(O)-C1-18-алкил, -OC(O)-арил или -OC(O) -гетероциклил;

R16, R17, R18 и R19 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, N3, алкил, -(CH2)mOR20,
-(CH2)m-OC(О)-C1-18-алкил, -ОС(O)-арил, -OS(O)2-арил или

R16 и R17 представляют собой алкенил или

R17 и R19, объединенные вместе, образуют диоксолановый цикл;

R20 представляет собой атом водорода или алкил;

m равно 0 или 1;

n равно 1 или 2;

где если R2 представляет собой NH2, то одно из нижеследующих должно присутствовать:

Z представляет собой CH2, или

n равно 2, или

m равно 1;

по меньшей мере один из R16, R17, R18 и R19 представляет собой атом галогена, N3, алкил или -(CH2)mOR20, где m равно 1, и при условии, что если R17 представляет собой N3, то R18 и R19 не являются атомами водорода, и если R17 представляет собой ОН и R16 и R19 представляют собой атомы водорода, то R18 не является F; или

R16 и R17 представляют собой алкенил,

где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкиламина, C1-C6-диалкиламина, C2-C6-алкенила или C2-C6-алкинила,

где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -N=N-NH2, -C(O)2-(C1-C6-алкилом), -C(O)2-(арилом), -C(O)2-(циклоалкилом), -C(O)2-(гетероциклилом), -О-(C1-C6-галогеналкилом),
-О-(C1-C6-алкил)арилом, -О-(C1-C6-алкил)циклоалкилом, -О-(C1-C6-алкил)гетероциклилом, -О-(C1-C6-алкил)амино, -О-(C1-C6-алкил)алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)диалкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-C(O)-амино,
-О-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-амино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-алкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-S(О)2-диалкиламино, -О-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -О-арилом, -О-гетероциклилом,
-NHC(О)-(C1-C6-алкилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкенилом), -NHC(О)-(арилом), -NHC(О)-(циклоалкилом),
-NHC(О)-(гетероциклилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкил)арилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)циклоалкилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)гетероциклилом, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)амино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)алкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)диалкиламино, -NHC(O)-(C1-C6-алкил)С(O)амино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино,
-NHC(О)-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-N(Н)-(C1-C6-алкил)-C(O)2-(C1-C6-алкилом), -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-амино, -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-алкиламино, -NH-(C1-C6-алкил)-C(O)-диалкиламино, -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-S(О)2-C1-C6-алкилом), -NHC(О)-(C1-C6-алкил)-S-(гетероциклилом),
-NHS(О)2-(C1-C6-алкилом), -NHS(О)2-(арилом), -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-амино, -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-алкиламино, -NH-(C1-C6-алкил)-S(О)2-диалкиламино, -NHS(О)2-(циклоалкилом), -NHS(О)2-(гетероциклилом), -NHS(О)-(C1-C6-алкилом), -NHS(O)-(арилом), -NHS(О)-(циклоалкилом), -NHS(О)-(гетероциклилом), -NHS-(C1-C6-алкилом), -NHS-(арилом), -NHS-(циклоалкилом) и -NH-S-(гетероциклилом),

где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть далее необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, C1-C6-алкиламино, C1-C6-диалкиламино, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкенила, C1-C6-гидроксила и C1-C6-гидроксиалкила,

где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой;

либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.9, в котором R2 представляет собой NH2.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.10, в котором R13 представляет собой ОН.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.11, в котором X представляет собой атом кислорода и Y представляет собой атом серы.

13. Соединение, выбранное из

либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

14. Соединение, выбранное из

либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

15. Соединение, выбранное из

либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

16. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.

17. Способ модулирования иммунных цитокиновых активностей у пациента, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.

18. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.

19. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.

20. Способ по п.19, где рак выбирают из группы, состоящей из рака толстой кишки, мочевого пузыря, легких, простаты, желудка, карциномы поджелудочной железы, лимфобластомной лейкемии и миелоидной лейкемии.


наверх