Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2009

(11)

011403 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200601895

(22)

2005.05.10

(51)

A61K 31/47 (2006.01)
C07D 217/00
(2006.01)

(31)

60/569,947

(32)

2004.05.11

(33)

US

(43)

2007.04.27

(86)

PCT/US2005/016318

(87)

WO 2005/115392 2005.12.08

(71)(73)

ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)

(72)

Сюэ Чу-Бяо, Чжэн Чаншэн, Цао Ганьфэн, Фэн Хао, Ксиа Майкл, Ананд Раджан, Гленн Джозеф, Меткаф Брайан (US)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

3-(4-ГЕТЕРОАРИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМИНО)ЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

(57) 1. Соединение формулы I


или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство,

где пунктирная линия означает необязательную связь;

X представляет собой N, NO или CR3;

R1 представляет собой C1-6 алкил, (С0-6 алкил)-O-(C1-6 алкил), (С0-6 алкил)-S-(C1-6 алкил), (С0-6 алкил)-(C3-7 циклоалкил)-(С0-6 алкил), ОН, CO2R10, гетероциклил, CN, NR10R12, NSO2R10, NCOR10, NCO2R10, NCOR10, CR11CO2R10, CR11OCOR10 или фенил;

R2 представляет собой H, ОН, галоген, C1-3 алкил, NR10R12, CO2R10, CONR10R12, NR10COR11; OCONR10R12, NR10CONR10R12, гетероциклил, CN, NR10-SO2-NR10R12, NR10-SO2-R12, SO2-NR10R12 или оксо; где указанный C1-3 алкил является необязательно замещенным 1-6 заместителями, выбранными из F и ОН;

R3 представляет собой H, ОН, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, NR10R11, NR10CO2R11; NR10CONR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10-SO2-R11, гетероциклил, CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10 или SO2-NR10R11;

R4 представляет собой H, C1-6 алкил, CF3, OCF3, Cl, F, Br или фенил;

R5 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкокси, СО-(C1-6 алкил), C1-6 тиоалкокси, пиридил, F, Cl, Br, С4-6 циклоалкил, С4-6 циклоалкилокси, фенил, фенилокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилокси, гетероциклил, CN, или CO2R10; где указанный C1-6 алкил является необязательно замещенным одним или несколькими ОН или F; где указанный C1-6 алкокси, СО-(C1-6 алкил) или C1-6 тиоалкокси являются необязательно замещенными одним или несколькими F; где указанный пиридил, фенил или фенилокси являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CF3, C1-4 алкила и CO2R10; где указанный С3-6 циклоалкил или С3-6 циклоалкилокси являются необязательно замещенными одним или несколькими F;

R6 представляет собой H, CF3, C1-6 алкил, F, Cl или Br;

R7 представляет собой H или C1-6 алкил, необязательно замещенные 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, CO2H, CO2-(C1-6алкил) или C1-3алкокси;

R8 представляет собой H, C1-6алкил, F, C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилокси, ОН, CO2R10, OCOR10; где указанный C1-6 алкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из F, C1-3 алкокси, ОН или CO2R10;

или R7 и R8 вместе образуют мостиковую группу С2-4 алкилен или -(С0-2алкил)-O-(C1-3алкил)- с образованием 5-7-членного цикла;

R9 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галогена, C1-4 галогеналкила, CN, NO2, OR13, SR13, C(O)R14, C(O)OR13, C(O)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR13, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)NR15R16 или SO2NR15R16;

R10 представляет собой H, C1-6алкил, бензил, фенил или С3-6циклоалкил, где указанные C1-6алкил, бензил, фенил или С3-6 циклоалкил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями выбранными из галогена, ОН, C1-3 алкила, C1-3алкокси, CO2H, CO2-(C1-6алкила) и CF3;

R11 представляет собой H, ОН, C1-6алкил, C1-6 алкокси, бензил, фенил или С3-6 циклоалкил, где указанные C1-6 алкил, бензил, фенил или С3-6 циклоалкил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, CO2H, CO2-(C1-6алкила) и CF3;

R12 представляет собой H, C1-6алкил, бензил, фенил или С3-6циклоалкил, где указанные C1-6алкил, бензил, фенил или С3-6циклоалкил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, C1-3 алкила, C1-3алкокси, CO2H, CO2-(C1-6алкила) и CF3;

R13 и R14 представляют собой, каждый независимо, H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;

R15 и R16 представляют собой, каждый независимо, H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;

или R15 и R16 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклильную группу,

причем используемые здесь термины "циклоалкил", "циклоалкилалкил", "арил", "арилалкил", "гетероциклил" определяются следующим образом:

"циклоалкил" означает неароматические карбоциклы, включающие циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы и представляющие собой моно- или полициклические циклические системы, или же спироциклические системы; а также группы, имеющие один или несколько ароматических циклов, сконденсированных с циклоалкильным циклом;

"циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой;

"арил" означает моноциклические или полициклические (имеющие 2, 3 или 4 сопряженных цикла) ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 20 атомов углерода;

"арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой;

"гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный циклический углеводород, где один или более из циклообразующих атомов углерода циклического углеводорода заменены на гетероатом, такой как О, S или N, включая ароматические (гетероарильные) и неароматические гетероциклильные группы, а также гидрированные и частично гидрированные гетероарильные группы, где гетероциклильные группы включают моно- или полициклические циклические системы (имеющие 2, 3 или 4 сопряженных цикла), причем гетероциклильные группы содержат 3-14 циклообразующих атомов, а гетероатом в гетероциклильных группах может быть окисленным или, когда он представляет собой атом азота, он может быть кватернизован.

2. Соединение по п.1, где X представляет собой N или NO.

3. Соединение по п.1, где X представляет собой CR3.

4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой C1-6 алкил.

5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 2-пропил.

6. Соединение по п.1, где R2 представляет собой H, ОН, галоген или C1-3алкил.

7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой H.

8. Соединение по п.1, где R3 представляет собой H, ОН, галоген или C1-6алкил.

9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой H.

10. Соединение по п.1, где R4 представляет собой H.

11. Соединение по п.1, где R5 представляет собой C1-6алкил, замещенный 1-4 F.

12. Соединение по п.1, где R5 представляет собой CF3.

13. Соединение по п.1, где R6 представляет собой H.

14. Соединение по п.1, где R7 представляет собой H.

15. Соединение по п.1, где R8 представляет собой H.

16. Соединение по п.1, где R9 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галогена, C1-4 галогеналкила, CN, NO2, OR13, SR13, C(O)R14, C(O)OR13, C(O)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR13, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)NR15R16 или SO2NR15R16.

17. Соединение по п.16, где указанный гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, галогена, C1-4 галогеналкила, CN, NO2, OR13, SR13, C(O)R14, C(O)OR13, C(O)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR13, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)NR15R16 или SO2NR15R16.

18. Соединение по п.16, где указанный гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, каждый необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, галогена, C1-4галогеналкила, CN, NO2, OR13, SR13, C(O)R14, C(O)OR13, C(O)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR13, S(O)R14, S(O)2R14, S (O) NR15R16 или SO2NR15R16.

19. Соединение по п.16, где указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил или имидазолил, каждый необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6алкинила, галогена, C1-4галогеналкила, CN, NO2, OR13, SR13, C(O)R14, C(O)OR13, C(O)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR13, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)NR15R16 или SO2NR15R16.

20. Соединение по п.16, где указанный гетероарил представляет собой тиазолил, оксазолил, пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный 1-3 группами F, Cl, Br, I, метил, этил, метокси, этокси или трифторметил.

21. Соединение по п.1, имеющее формулу II


22. Соединение по п.1, имеющее формулу IIIa, IIIb или IIIc


23. Соединение по п.1? выбранное из следующих соединений:

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-пиридин-2-илциклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил)а мино]-1-(1,3-оксазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-пиримидин-2-илциклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(1,3-тиазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(1,3-тиазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(1,3-тиазол-5-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(1,3-тиазол-5-ил)циклогексанол;

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексанол и

4-[((1R,3S)-3-изопропил-3-{[3-(трифторметил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил]карбонил}циклопентил) амино]-1-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексанол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Композиция для модулирования хемокиновых рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ модуляции активности хемокинового рецептора, включающий в себя контакт указанного рецептора с соединением по любому из пп.1-23.

26. Способ по п.25, где указанный рецептор представляет собой CCR2.

27. Способ по п.25, где указанная модуляция соответствует ингибированию.

28. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора у пациента, включающий в себя введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23.

29. Способ по п.28, где указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание или иммунное нарушение.

30. Способ по п.28, где указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанку, рассеянный склероз, невропатическую боль, отторжение трансплантата, диабет или ожирение.

31. Способ по п.28 где указанное заболевание представляет собой рак.

32. Способ по п.28, дополнительно включающий в себя введение противовоспалительного средства.


наверх