(57) 1. Соединение формулы
где R1 и R2 независимо означают водород, галоген, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилсульфонил,
комбинация R3 и атома углерода, к которому присоединен R3, означает незамещенный тетрагидрофуранил, незамещенный тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, в котором атом S необязательно замещен оксогруппой, или пяти- или шестичленный циклоалкил, который монозамещен по одному атому углерода в цепи одним остатком, выбранным из группы, включающей гидрокси, оксо, гидроксиимино, метоксиимино, галоген, метокси и ацетокси, или дизамещен по одному атому углерода в цепи одной гидроксигруппой и одним (низш.)алкилом, или дизамещен галогеном,
R4 означает -C(O)NHR6 или незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, соединенный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем указанный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы или азота, один гетероатом означает атом азота, соседний с вышеуказанным атомом углерода в цикле, а указанный монозамещенный гетероароматический цикл монозамещен по атому углерода в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, циано, амидооксим, -(CH2)n-OR7 или -(СН2)n-C(O)OR7,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
R5 означает водород, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил,
R6 означает (низш.)алкил, а
R7 означает водород или (низш.)алкил,
* означает атом углерода, асимметрический во всех или почти во всех соединениях формулы I,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 означает водород, галоген или перфтор(низш.)алкил.
3. Соединение по п.1 или 2, где R2 означает галоген или (низш.)алкилсульфонил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где комбинация R3 и атома углерода, к которому присоединен R3, означает тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 4-гидроксициклопентил, 2-оксоциклопентил, 3-оксоциклопентил, 4-оксоциклопентил, 2-гидроксииминоциклопентил, 3-гидроксииминоциклопентил, 4-гидроксииминоциклопентил, 2-метоксииминоциклопентил, 3-метоксииминоциклопентил, 4-метоксииминоциклопентил, 2-фторциклопентил, 3-метоксициклопентил, 3-ацетоксициклопентил, 2,2-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил или 3-гидрокси-3-метилциклопентил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 означает тиазолил, пиразинил или пиридинил, необязательно монозамещенный по углеродному атому в цикле, который не является соседним с вышеуказанным атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, включающей метил, хлор, бром, циано, амидооксим, -(CH2)n-OR7 и -(CH2)n-C(O)OR7.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R5 означает водород, метил или трифторметил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R6 означает метил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R7 означает водород или метил.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где n равно 0 или 1.
10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина,
1-[2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионил]-3-метилмочевина,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
3-(2-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
3-(3-гидроксициклопентил)-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксициклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
3-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]циклопентиловый эфир,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-фторциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,3-дифторциклопентил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2(R)-(3,4-дихлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-N-тиазол-2-илпропионамид,
метиловый эфир 6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино] никотиновой кислоты,
6-[2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропиониламино]никотиновая кислота,
N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метилсульфонил-3-трифторметилфенил)-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)пропионамид,
2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксициклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((S)-3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((R)-3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-гидроксииминоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(2-метоксииминоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-2-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-[5-(N-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-пиразин-2-ил-3-(тетрагидротиопиран-3(R)-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(1-оксогексагидро-1l4-тиопиран-3(R)-ил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксициклогексил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)-N-(5-метилпиразин-2-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-метоксииминоциклогексил)пропионамид
и их фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-цианопиразин-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-[5-(N-гидроксикарбамимидоил)пиразин-2-ил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксициклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((R)-3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-оксоциклопентил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-гидроксииминоциклопентил)пропионамид,
2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(3-метоксииминоциклопентил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиразин-2-ил)-3-(4-оксоциклогексил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
N-(5-бромпиразин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид,
2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-N-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-(4-гидроксииминоциклогексил)пропионамид
и их фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение по любому из пп.1-9, которое представляет собой 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-((R)-3-оксоциклопентил)-N-пиразин-2-илпропионамид.
13. Соединения по любому из пп.1-12, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных активаторов глюкокиназы.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью активатора глюкокиназы, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, включающий смешивание соединения формулы I по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемого носителя и/или адъюванта.
16. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы VIII
где R1, R2, R3 и R6 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы X
R4-NH2
с образованием соединения формулы I
где R1, R2, R3, R4 и * имеют значения, указанные в п.1.
17. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы IX
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы X
R4-NH2
с образованием соединения формулы I
где R1, R2, R3, R4 и * имеют значения, указанные в п.1.
| 
