Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2009

(11)

011241 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200700367

(22)

2005.07.21

(51)

C07D 401/12 (2006.01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
A61K 31/445
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)

(31)

P0401522

(32)

2004.07.29

(33)

HU

(43)

2007.06.29

(86)

PCT/HU2005/000077

(87)

WO 2006/010964 2006.02.02

(71)(73)

РИХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЕСЕТИ ДЬЯР РТ. (HU)

(72)

Борза Иштван, Хорват Чилла, Фаркаш Шандор, Дьертьян Иштван, Надь Йожеф, Колок Шандор, Галгоци Корнел, Саги Каталин (HU)

(74)

Агуреев А.П. (RU)

(54)

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4-БЕНЗИЛИДЕНПИПЕРИДИНА

(57) 1. Производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I)


в которой значение X и Y независимо соответствуют водороду, С14 алкилсульфонамидо или C1-C4 алканоиламидо; либо

соседние X и Y группы вместе с одним либо более идентичным или отличным дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -CH2-группами могут сформировать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительно, морфолиновое, оксопирролидиновое, оксоимидазолидиновое, оксо- или тиоксооксазолидиновое, оксотиазолидиновое кольцо;

Z соответствует водороду, атому галогена С14 алкильной или С14 алкоксигруппе,

а также их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы производных 4-бензилиденпиперидина,

2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид,

2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,

2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид,

2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,

2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,

2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,

2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,

2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,

2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,

2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,

N-(4-метансульфониламинофенил)-2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид,

2-[4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид и их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе эффективное количество производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, либо их соли в качестве активных веществ и вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической практике, такие как носители, формообразующие вещества, растворители, стабилизаторы, смачивающие либо эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, равно как и активирующие композицию и доставляющие композицию добавки.

4. Способ получения производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, характеризующийся реакцией вторичного амина, соответствующего формуле (II)


где Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), с этилоксалилхлоридом в соответствующем подходящем растворителе в присутствии основания, омылением сложноэфирного соединения, соответствующее формуле (III)


где Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), под действием щелочной гидроокиси и реакцией полученной оксаламидной кислоты, соответствующей формуле (IV)


в которой Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), или ее химически активного производного, с анилином, соответствующим формуле (V)


в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены ранее в случае формулы (I), в дихлорметане,

с последующей при необходимости трансформацией полученных производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которых значения X, Y, Z соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в другие соединения, соответствующие формуле (I), посредством введения новых замещающих групп, и/или модификации, или удаления групп, присутствующих изначально, и/или посредством образования соли, и/или выделения соединений, соответствующих формуле (I) из состава солей с применением известных методов.

5. Способ по п.4, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты, соответствующего формуле (IV), в которой Z имеет то же значение, которое определено в п.1, с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии основания.

6. Способ по п.4, характеризующийся реакцией карбоновой кислоты, соответствующей формуле (IV), в которой Z имеет то же значение, которое определено в п.1 (I), с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии триэтиламина и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурониумгексафторфосфата (HBTU) в диметилформамиде.

7. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом NR2B селективного антагониста рецептора NMDA, характеризующийся смешиванием производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, их оптических изомеров, рацемических соединений, либо их фармацевтически приемлемых солей в качестве активных веществ, и вспомогательных веществ, широко применяемых в фармацевтической практике, таких как носителей, формообразующих веществ, растворителей, стабилизаторов, смачивающих либо эмульгирующих агентов, веществ, влияющих на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующих веществ, равно как и активирующих композицию и доставляющих композицию добавок.

8. Способ лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков, характеризующийся введением нуждающимся в лечении млекопитающим эффективного количества/количеств производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, его оптических изомеров, рацемических соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и тому подобным, традиционно применяемыми в фармацевтической практике.

9. Применение производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, его оптических изомеров, рацемических соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков.


наверх