(57) 1. Производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I)
в которой значение X и Y независимо соответствуют водороду, С1-С4 алкилсульфонамидо или C1-C4 алканоиламидо; либо
соседние X и Y группы вместе с одним либо более идентичным или отличным дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -CH2-группами могут сформировать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительно, морфолиновое, оксопирролидиновое, оксоимидазолидиновое, оксо- или тиоксооксазолидиновое, оксотиазолидиновое кольцо;
Z соответствует водороду, атому галогена С1-С4 алкильной или С1-С4 алкоксигруппе,
а также их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы производных 4-бензилиденпиперидина,
2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид,
2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,
2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид,
2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,
2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,
2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,
2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,
2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,
2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5-ил)ацетамид,
2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид,
N-(4-метансульфониламинофенил)-2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид,
2-[4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-N-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид и их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе эффективное количество производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, либо их соли в качестве активных веществ и вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической практике, такие как носители, формообразующие вещества, растворители, стабилизаторы, смачивающие либо эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, равно как и активирующие композицию и доставляющие композицию добавки.
4. Способ получения производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, характеризующийся реакцией вторичного амина, соответствующего формуле (II)
где Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), с этилоксалилхлоридом в соответствующем подходящем растворителе в присутствии основания, омылением сложноэфирного соединения, соответствующее формуле (III)
где Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), под действием щелочной гидроокиси и реакцией полученной оксаламидной кислоты, соответствующей формуле (IV)
в которой Z имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), или ее химически активного производного, с анилином, соответствующим формуле (V)
в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены ранее в случае формулы (I), в дихлорметане,
с последующей при необходимости трансформацией полученных производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которых значения X, Y, Z соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в другие соединения, соответствующие формуле (I), посредством введения новых замещающих групп, и/или модификации, или удаления групп, присутствующих изначально, и/или посредством образования соли, и/или выделения соединений, соответствующих формуле (I) из состава солей с применением известных методов.
5. Способ по п.4, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты, соответствующего формуле (IV), в которой Z имеет то же значение, которое определено в п.1, с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии основания.
6. Способ по п.4, характеризующийся реакцией карбоновой кислоты, соответствующей формуле (IV), в которой Z имеет то же значение, которое определено в п.1 (I), с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Y соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии триэтиламина и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурониумгексафторфосфата (HBTU) в диметилформамиде.
7. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом NR2B селективного антагониста рецептора NMDA, характеризующийся смешиванием производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, их оптических изомеров, рацемических соединений, либо их фармацевтически приемлемых солей в качестве активных веществ, и вспомогательных веществ, широко применяемых в фармацевтической практике, таких как носителей, формообразующих веществ, растворителей, стабилизаторов, смачивающих либо эмульгирующих агентов, веществ, влияющих на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующих веществ, равно как и активирующих композицию и доставляющих композицию добавок.
8. Способ лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков, характеризующийся введением нуждающимся в лечении млекопитающим эффективного количества/количеств производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, его оптических изомеров, рацемических соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и тому подобным, традиционно применяемыми в фармацевтической практике.
9. Применение производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Y, Z определены в п.1, его оптических изомеров, рацемических соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков.
|