Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2008

(11)

009804 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200600878

(22)

2004.10.28

(51)

A61K 31/433 (2006.01)
C07D 285/08
(2006.01)
A61P 31/10
(2006.01)

(31)

60/516,561

(32)

2003.10.31

(33)

US

(43)

2006.10.27

(86)

PCT/US2004/036028

(87)

WO 2005/041959 2005.05.12

(71)(73)

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE)

(72)

Ко Джи-Хун, Шэнь Лань, Ван Айхуа, Чжан Янь (US)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ДВОЙНЫХ АГОНИСТОВ АКТИВИРУЕМОГО ПЕРОКСИСОМНЫМ ПРОЛИФЕРАТОРОМ РЕЦЕПТОРА (PPAR)

(57) 1. Соединение формулы (I)


где m равно 1, 2 или 3;

n равно 0 или 1;

X означает S или О;

Y означает S, СН2 или О;

R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-4 алкила, C1-3 алкокси, галогена и -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из Н и C1-4 алкила;

каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, циано, C1-4 алкила, C1-3 алкокси и NRcRd, где каждый из Rc и Rd независимо выбран из Н и C1-4 алкила и где по меньшей мере один из R3 и R4 не Н; и

каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-5 алкила, C1-5 алкокси, C3-5 циклоалкила, (С3-5 циклоалкил)C1-3 алкила и NReRf, где каждый из Re и Rf независимо выбран из Н и C1-4 алкила или R5 и R6 вместе образуют спиро C3-6 циклоалкил или спиро 5- или 6-членный гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N; и

каждый из R7 и R8 независимо выбран из Н, C1-5 алкила и С3-5 циклоалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2.

3. Соединение по п.1, где m равно 1.

4. Соединение по п.1, где n равно 1.

5. Соединение по п.1, где X означает О.

6. Соединение по п.1, где Y означает S или О.

7. Соединение по п.1, где Y означает S.

8. Соединение по п.1, где Y означает О.

9. Соединение по п.1, где R1 выбран из Н, C1-2 алкила, C1-2 алкокси и галогена.

10. Соединение по п.1, где R1 выбран из галогена, метила и метокси, и, в случае метила или метокси, R1 может быть замещенным или незамещенным.

11. Соединение по п.1, где R2 означает Н, галоген, метокси или метил.

12. Соединение по п.1, где R2 означает Н, фтор или хлор.

13. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, C1-4 алкила, C1-3 алкокси и NRcRd.

14. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, фтора, хлора, C1-2 алкила и C1-2 алкокси.

15. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила, фторметокси, трифторэтила и трифторэтокси.

16. Соединение по п.1, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-3 алкила и С1-3 алкокси.

17. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из R5 и R6 означает метил, метокси, этил и этокси и другой выбран из Н, метокси, метила, этила и этокси.

18. Соединение по п.1, где каждый из R7 и R8 независимо выбран из Н и C1-3 алкила.

19. Соединение по п.1, где один из R7 и R8 означает Н и другой означает Н, метил или этил.

20. Соединение по п.1, где каждый из R7 и R8 означает Н.

21. Соединение по п.1, где X означает О; Y означает S или О; R1 выбран из Н, C1-2 алкила, C1-2 алкокси и галогена; каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-3 алкила и С1-3 алкокси и каждый из R7 и R8 независимо выбран из Н и C1-3 алкила.

22. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2 и n равно 1.

23. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, фтора, хлора, C1-2 алкила и C1-2 алкокси и R1 выбран из Н, C1-2 алкила, C1-2 алкокси и галогена.

24. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, фтора, хлора, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, трифторэтила и трифторэтокси.

25. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2; n равно 0 или 1; X означает S или О; Y означает S, СН2 или О; R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-4 алкила, C1-3 алкокси, галогена и -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из Н и C1-4 алкила;

каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, циано, C1-4 алкила, C1-3 алкокси и NRcRd, где каждый из Rc и Rd независимо выбран из Н и C1-4 алкила и где по меньшей мере один из R3 и R4 не является Н; и

каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-5 алкила, C1-5 алкокси, C3-5 циклоалкила, (С3-5 циклоалкил)C1-3 алкила и NReRf, где каждый из Re и Rf независимо выбран из Н и C1-4 алкила, или R5 и R6 вместе образуют спиро C3-6 циклоалкил; и

каждый из R7 и R8 независимо выбран из Н и C1-2 алкила.

26. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2; n равно 0 или 1; X означает S или О; Y означает S или О; R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-2 алкила, C1-2 алкокси, галогена и -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из Н и C1-4 алкила;

каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, циано, C1-4 алкила, C1-3 алкокси и NRcRd, где каждый из Rc и Rd независимо выбран из Н и C1-4 алкила и где по меньшей мере один из R3 и R4 не является Н;

каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-3 алкила, C1-2 алкокси, и

каждый из R7 и R8 означает Н.

27. Соединение по п.1, выбранное из таких, как

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-[2-метил-4-(3-п-толил-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил)фенокси]пропионовая кислота,

2-{4-[3-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3,4-диметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-метилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

1-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}циклопентан­карбоновая кислота,

1-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}циклопентанкарбоно­вая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметилсульфанил]фенокси}пропио­новая кислота,

2-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кис­лота,

2-{4-[5-(4-изопропилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметилсульфанил]фенокси}пропи­оновая кислота,

2-{4-[5-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-3-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}пропи­оновая кислота,

{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота и

2-метил-2-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота.

28. Соединение по п.1, выбранное из таких, как

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}пропи­оновая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенилсульфа­нил}пропионовая кислота,

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}-2-метилпро­пионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенилсульфа­нил}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(4-трет-бутилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}-2-метилпро­пионовая кислота и

2-метил-2-(2-метил-4-{3-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]пропил}фенокси)пропионовая кислота.

29. Соединение по п.1, выбранное из таких, как

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси}пропио­новая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}фенокси)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}-2-метилфенокси)-2-метилпропио­новая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}-2-метилфенокси)-2-метилпропио­новая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-фтор-4-метилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]этилсульфанил}фенокси)про­пионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенилсульфанил} пропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил-метилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}-2-метилпропионовая кислота и

2-{4-[3-(3-фтор-4-метилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}-2-метилпропионовая кислота.

30. Соединение по п.1, выбранное из таких, как

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]фенокси)про­пионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-ме­тилпропионовая кислота и

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота.

31. Соединение по п.1, выбранное из таких, как

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,

2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропио­новая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}фенокси)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этил}-2-метилфенокси)-2-метилпропио­новая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенокси)-2-метилпро­пионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенокси)-2-метилпропионовая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}фенилсульфанил)про­пионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенилсульфанил)-2-метилпропионо­вая кислота,

2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этилсульфанил}фенилсульфа­нил)пропионовая кислота,

2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенилсульфа­нил)-2-метилпропионовая кислота и

2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-этилсульфанил}-2-метилфенилсульфанил)-2-метил­пропионовая кислота.

32. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.

33. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.21.

34. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.23.

35. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.25.

36. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.26.

37. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.27.

38. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.28.

39. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.29.

40. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.30.

41. Способ лечения или подавления развития опосредуемого PPAR-дельта состояния или опосредуемого PPAR-альфа состояния или обоих, включающий введение пациенту при необходимости лечения фармацевтически эффективного количества состава по п.31.

42. Способ по п.41, где опосредуемое PPAR-дельта состояние выбрано из гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистой болезни, гиперхолестеринемии, диабета типа II, резистентности к инсулину, ухудшенной толерантности к глюкозе, дислипидемии, низкого-HDL-C, гипертриглицеридемии и опосредуемое PPAR-альфа состояние выбрано из синдрома X (или метаболического синдрома), дислипидемии, высокого кровяного давления, ожирения и пониженного содержания глюкозы натощак, резистентности к инсулину, диабета типа II, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и низкого-HDL-C.

43. Способ лечения по меньшей мере одного опосредуемого PPAR-дельта состояния, включающий введение пациенту при необходимости лечения фармацевтически эффективного количества состава по п.32.

44. Способ по п.41, который дополнительно включает лечение по меньшей мере одного опосредуемого PPAR-гамма состояния.

45. Способ по п.43, который дополнительно включает лечение по меньшей мере одного опосредуемого PPAR-гамма состояния.


наверх