(57) 1. Конъюгатная молекула, включающая агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в которой один агонист является пептидом, а один - непептидом.
2. Конъюгатная молекула по п.1, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
3. Конъюгатная молекула по п.2, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
4. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между группой СООН D-глюкуроновой кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил SP (3-11)].
5. Конъюгатная молекула по п.4, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
6. Конъюгатная молекула по п.5, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
7. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил ВП (3-11)].
8. Конъюгатная молекула по п.7, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
9. Конъюгатная молекула по п.8, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
10. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил ВП (3-11)].
11. Конъюгатная молекула по п.10, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
12. Конъюгатная молекула по п.11, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
13. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН-группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой D-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].
14. Конъюгатная молекула по п.13, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
15. Конъюгатная молекула по п.14, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
16. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].
17. Конъюгатная молекула по п.16, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
18. Конъюгатная молекула по п.17, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
19. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].
20. Конъюгатная молекула по п.19, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
21. Конъюгатная молекула по п.20, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
22. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой D-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (7-11)].
23. Конъюгатная молекула по п.22, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
24. Конъюгатная молекула по п.23, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
25. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (7-11)].
26. Конъюгатная молекула по п.25, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
27. Конъюгатная молекула по п.26, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
28. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [SP (7-11)].
29. Конъюгатная молекула по п.28, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.
30. Конъюгатная молекула по п.29, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.
31. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28 и фармацевтически приемлемый разбавитель.
32. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28, включающая адъювант.
33. Способ получения анальгезии у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему конъюгатной молекулы по любому из пп.1, 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29.
34. Способ по п.33, в котором млекопитающее является человеком.
35. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (m) опиоидного рецептора является непептидом, а агонист рецептора вещества Р - пептидом, при этом способ включает:
а. выбор агониста непептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора пептидного вещества Р таким образом, что если агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и присоединен ковалентной связью к кросс-линкеру, а кросс-линкер соединен ковалентной связью через пептидную связь с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер будет способен изгибаться таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют свои соответствующие рецепторы, и
b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру и ковалентное присоединение кросс-линкера через пептидную связь к фрагменту вещества Р.
36. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (m) опиоидного рецептора является пептидом, а агонист рецептора вещества Р является непептидом, при этом способ включает:
a. выбор агониста пептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора непептидного вещества Р таким образом, что когда агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и соединен ковалентной связью через пептидную связь с кросс-линкером, а кросс-линкер соединен ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер изгибается таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют их соответствующие рецепторы, и
b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь и ковалентное присоединение кросс-линкера к фрагменту вещества Р.
| 
