(57) 1. Дозированная лекарственная форма в виде таблетки или пеллета, предназначенная для перорального введения в организм ингибитора PDE 4 и содержащая ингибитор PDE 4 совместно с поливинилпирролидоном (ПВП) в качестве связующего и одно или несколько иных приемлемых фармацевтических вспомогательных веществ, в которой ингибитор PDE 4 представляет собой соединение формулы I
в которой R1 обозначает дифторметоксигруппу,
R2 обозначает циклопропилметоксигруппу и
R3 обозначает 3,5-дихлорпирид-4-ил,
или соли этого соединения либо N-оксид пиридина или его соли.
2. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор PDE 4 представляет собой N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (рофлумиласт).
3. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор PDE 4 представляет собой N-оксид пиридина соединения формулы I.
4. Дозированная лекарственная форма по п.2, содержащая в разовой дозе от 0,01 до 5 мг рофлумиласта, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг рофлумиласта и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг рофлумиласта.
5. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой содержание поливинилпирролидона (в массовых процентах в пересчете на массу окончательной дозированной лекарственной формы) составляет от 1 до 5%.
6. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой содержание поливинилпирролидона (в массовых процентах в пересчете на массу окончательной дозированной лекарственной формы) составляет от 2 до 3%.
7. Дозированная лекарственная форма по п.1, где поливинилпирролидон представляет собой Коллидон 25 (молекулярный вес 28000-34000), Коллидон 30 (молекулярный вес 44000-54000) или Коллидон 90F (молекулярный вес 1000000-1500000).
8. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтические вспомогательные вещества представляют собой вспомогательные вещества из группы наполнителей, дополнительных связующих, разрыхлителей для таблеток, смазывающих веществ или антиадгезивов, корригентов, буферных веществ, консервантов, красителей и эмульгаторов.
9. Дозированная лекарственная форма по п.1, в которой содержание (в массовых процентах в пересчете на массу окончательной дозированной лекарственной формы) связующего (поливинилпирролидона и при необходимости других связующих) составляет от 0,5 до 20%.
10. Дозированная лекарственная форма по п.8, представляющая собой таблетку, в которой содержание наполнителя (в массовых процентах в пересчете на массу окончательной дозированной лекарственной формы) составляет от 40 до 99%, предпочтительно от 60 до 97%.
11. Дозированная лекарственная форма по п.8, где наполнитель выбирают из группы, содержащей карбонат кальция, карбонат натрия, сахароспирты, например, такие как маннит, сорбит, ксилит или мальтит, крахмалы, например, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или крахмал пшеницы, микрокристаллическая целлюлоза, сахариды, такие как глюкоза, лактоза (например, моногидрат лактозы), левулоза, сахароза, декстроза и их смеси.
12. Дозированная лекарственная форма по п.11, где наполнитель выбирают из группы, содержащей кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и их смеси.
13. Дозированная лекарственная форма по п.8, где смазывающее вещество или антиадгезив выбирают из группы, содержащей натрийстеарилфумарат, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и коллоидный безводный диоксид кремния.
14. Дозированная лекарственная форма по п.1, представляющая собой твердую дозированную лекарственную форму для перорального введения с немедленным высвобождением действующего вещества (твердая оральная дозированная форма с немедленным высвобождением).
15. Дозированная лекарственная форма по п.1, которая представляет собой таблетку.
16. Дозированная лекарственная форма по п.15, в которой фармацевтические вспомогательные вещества представляют собой по меньшей мере один наполнитель и по меньшей мере одно смазывающее вещество или антиадгезив.
17. Дозированная лекарственная форма по п.15, содержащая
| Рофлумиласт | 0,125 мг | | Моногидрат лактозы | 49,660 мг | | Кукурузный крахмал | 13,390 мг | | Поливидон К90 | 1,300 мг | | Стеарат магния (растительный) | 0,650 мг |
18. Дозированная лекарственная форма по п.15, содержащая
| Рофлумиласт | 0,250 мг | | Моногидрат лактозы | 49,660 мг | | Кукурузный крахмал | 13,390 мг | | Поливидон К90 | 1,300 мг | | Стеарат магния (растительный) | 0,650 мг |
19. Дозированная лекарственная форма по п.15, содержащая
| Рофлумиласт | 0,500 мг | | Моногидрат лактозы | 49,660 мг | | Кукурузный крахмал | 13,390 мг | | Поливидон К90 | 1,300 мг | | Стеарат магния (растительный) | 0,650 мг |
20. Дозированная лекарственная форма по п.1, содержащая твердый раствор ингибитора PDE4 в связующем ПВП в качестве носителя.
21. Дозированная лекарственная форма по п.20, в которой твердый раствор представляет собой твердый раствор с аморфной структурой, в которой ингибитор PDE4 присутствует в виде молекулярной дисперсии в материале носителя.
22. Способ получения дозированной лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что (а) получают смесь ингибитора PDE 4 формулы I по п.1 и фармацевтических вспомогательных веществ и (б) полученную на стадии (а) смесь гранулируют с водным раствором ПВП.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий сушку полученных гранул и необязательно примешивание других фармацевтических вспомогательных веществ, смешение с антиадгезивом и прессование в таблетировочном прессе.
24. Способ по п.22, дополнительно включающий переработку полученного после гранулирования влажного продукта в пеллеты.
25. Способ по п.22, в котором гранулирование проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем в соответствующих условиях.
26. Способ по п.22, в котором на стадии (а) ингибитор PDE4 примешивают к другим фармацевтическим вспомогательным веществам в форме тритурации с фармацевтическим вспомогательным веществом.
27. Способ по п.26, в котором тритурацию получают измельчением ингибитора PDE4 с фармацевтическим вспомогательным веществом.
28. Способ по п.26 или 27, где фармацевтическое вспомогательное вещество представляет собой наполнитель.
29. Способ по п.22, включающий гранулирование смеси (а) ингибитора PDE4 формулы I по п.1 либо тритурации ингибитора PDE4 формулы I по п.1 с кукурузным крахмалом, (б) кукурузного крахмала и (в) моногидрата лактозы с водным раствором поливинилпирролидона, сушку полученных гранул, смешение гранул с агентом высвобождения и прессование полученной смеси в таблетировочном прессе.
30. Способ по п.22, включающий гранулирование смеси (а) ингибитора PDE4 формулы I по п.1 либо тритурации ингибитора PDE4 формулы I по п.1 с кукурузным крахмалом, (б) кукурузного крахмала, (в) микрокристаллической целлюлозы и (г) натрийкарбоксиметилкрахмала с водным раствором поливинилпирролидона, сушку полученных гранул, смешение гранул с агентом высвобождения и прессование полученной смеси в таблетировочном прессе.
31. Способ получения дозированной лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что (а) получают смесь фармацевтических вспомогательных веществ и (б) полученную на стадии (а) смесь гранулируют с суспензией ингибитора PDE4 формулы I по п.1 в водном растворе ПВП.
32. Способ по п.31, включающий гранулировании смеси кукурузного крахмала и моногидрата лактозы совместно с суспензией ингибитора PDE4 формулы I по п.1 в водном растворе ПВП, сушку полученных гранул, смешение гранул с антиадгезивом и прессование полученной смеси в таблетировочном прессе.
33. Способ получения дозированной лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что получают твердый раствор ПВП и ингибитора PDE 4 формулы I по п.1.
34. Способ по п.33, в котором твердый раствор представляет собой твердый раствор с аморфной структурой, в которой ингибитор PDE4 формулы I по п.1 присутствует в виде молекулярной дисперсии в поливинилпирролидоне.
35. Способ по п.33, в котором твердый раствор получают с использованием основанного на использовании растворителя метода, заключающегося в растворении поливинилпирролидона, ингибитора PDE4 и при необходимости других фармацевтических вспомогательных веществ в приемлемом растворителе с последующим удалением растворителя путем распылительной сушки, обычной сушки, вакуумной сушки или сушки вымораживанием.
36. Способ по п.33, в котором твердый раствор получают основанным на смешении методом, заключающемся в смешении ингибитора PDE4 и при необходимости других вспомогательных веществ с ПВП и их интенсивном перемешивании.
37. Способ получения дозированной лекарственной формы по п.1, включающий стадии: (а) получение содержащего действующее вещество материала в виде твердого раствора ингибитора PDE4 формулы I по п.1 в поливинилпирролидоне, (б) получение смеси содержащего действующее вещество материала и фармацевтических вспомогательных веществ и (в) гранулирование полученной на стадии (б) смеси с водным раствором поливинилпирролидона.
38. Способ по п.37, предназначенный для получения дозированной формы в виде таблетки, согласно которому влажные гранулы, полученные на стадии (в), сушат, смешивают со смазывающим веществом или антиадгезивом и прессуют в таблетировочном прессе.
39. Способ по п.37, предназначенный для получения дозированной формы в виде пеллет, согласно которому влажные гранулы, полученные на стадии (в), перерабатывают в соответствующие пеллеты путем экструдирования/сфероидизации.
40. Способ по п.37, предназначенный для получения дозированной формы в виде пеллет, согласно которому содержащий действующее вещество материал, представляющий собой твердый раствор ингибитора PDE4 в поливинилпирролидоне, наносят из дисперсии/суспензии в приемлемом растворителе на имеющие форму пеллетов носители.
41. Способ по п.40, где имеющие форму пеллетов носители представляют собой нонпарели или содержащие ГПМЦ пеллеты.
42. Применение соединения формулы I, представленной в п.1, для получения дозированной формы по п.1, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, для лечения и предотвращения которых показано применение ингибиторов PDE4.
43. Применение по п.42, согласно которому заболевания представляют собой астму или обструкцию дыхательных путей.
44. Применение по п.42, согласно которому заболевание представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
| 
