(57) 1. Новые пептиды - аналоги гормона высвобождения гормона роста, имеющие последовательность аминокислот формулы (I):
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-R11-R12-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R20-R21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R29-NH2(I),
в которой
R11 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R12 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R20 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R21 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R29 представляет собой D-аргинин, гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту; а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Пептид по п.1, выбранный из группы, включающей
(1) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg20-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg29-NH2;
(2) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg20-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg29-NH2;
(3) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-Gab-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH2;
(4) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gab-Gab-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gab-NH2;
(5) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-Gab-hArg-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH2;
(6) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-Gab-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-D-Arg-NH2;
(7) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Gap-Gap-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH2;
8) Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-Gap-Gap-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg-Gap-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-Gap-NH2.
3. Пептид по п.2, представляющий собой
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-hArg-Val-Leu-Ala-Gin-Leu-Ser-Ala-hArg20-hArg-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg29-NH2.
4. Пептид по п.2, представляющий собой
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-hArg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-hArg20-Orn-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-hArg29-NH2.
5. Процесс получения пептидов - аналогов гормонов, высвобождения гормона роста, имеющих последовательность аминокислот формулы (I)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-R11-R12-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R20-R21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R29-NH2 (I),
в которой
R11 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R12 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R20 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R21 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R29 представляет собой D-аргинин, гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту; а также их фармацевтически приемлемых солей с использованием метода твердофазного синтеза, включающего введение подходящих заместителей лизина, 2,4-диаминомасляной кислоты или 2,3-диаминопропионовой кислоты на соответствующие позиции в пептидной цепи, присоединенной к полимерной подложке, снятие защиты с боковых аминогрупп, взаимодействие свободных аминогрупп с гуанидирующим агентом, удаление всех остальных защитных трет-бутилоксикарбонильных групп, а также отделение синтезированного пептида от указанной подложки с последующей его очисткой и, необязательное превращение указанного пептида в фармацевтически приемлемую соль.
6. Процесс по п.5, отличающийся тем, что в качестве указанной полимерной подложки используют 4-метилбензгидриламиновую смолу.
7. Процесс по п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве гуанидирующего агента используют N,N'-бис(трет-бутилоксикарбонил)-S-метилизотиомочевину в присутствии 4-(диметиламинопиридина).
8. Процесс по п.5 или 6, отличающийся тем, что синтезированный пептид отделяют от указанной подложки с помощью фтористого водорода.
9. Процесс по п.5, отличающийся тем, что синтезированный пептид очищают методом жидкостной хроматографии высокого разрешения.
10. Фармацевтический препарат, содержащий активное вещество, один или более носителей и/или один или более наполнителей, отличающийся тем, что указанное активное вещество представляет собой по крайней мере один из аналогов гормона высвобождения гормона роста, имеющий последовательность аминокислот формулы (I)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-R11-R12-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R20-R21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R29-NH2 (I),
в которой
R11 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R12 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R20 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R21 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R29 представляет собой D-аргинин, гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ лечения нарушений, связанных с нехваткой гормона роста человека, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективной дозы пептида - аналога hGH-RH, имеющего последовательность аминокислот формулы (I)
Dat-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-R11-R12-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-R20-R21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Asp-R29-NH2 (I),
в которой
R11 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R12 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R20 представляет собой гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R21 представляет собой гомоаргинин, орнитин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту;
R29 представляет собой D-аргинин, гомоаргинин, 4-гуанидин-2-аминомасляную кислоту или 3-гуанидин-2-аминомасляную кислоту; или их фармацевтически приемлемой соли.
| 
