(57) 1. Стентовое устройство, включающее полимерное покрытие с включенным в него соединением формулы I в количестве, эффективном для ингибирования рестеноза
где R1a представляет необязательно замещенный С1-С10алкил, гидрокси, необязательно замещенный С1-С10алкокси, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилокси, необязательно замещенный 4-7-членный оксагетероциклилокси или галоген;
R1b представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С10алкил, гидрокси, необязательно замещенный С1-С10алкокси, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилокси, необязательно замещенный 4-7-членный оксагетероциклилокси или галоген;
R1c представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С10алкил или необязательно замещенный С1-С10алкокси,
где С1-С10алкил необязательно замещен С1-С10алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или R5R6N- (где R5 и R6 независимо представляют собой водород или С1-С10алкил, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому присоединены R5 и R6, образуют азагетероциклил),
С1-С10алкокси необязательно замещен С1-С10алкокси, карбокси, С1-С10алкоксикарбонилом, карбоксиарилом или R5R6N- (где R5 и R6 принимают значения, определенные выше),
4-7-членный оксагетероциклилокси необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С10алкилом, С1-С10алкокси, карбокси, С1-С10алкоксикарбонилом или Y1Y2NCO-, где Y1 и Y2 независимо представляют водород или С1-С10алкил,
R2 представляет группу
R3 представляет водород или фтор в орто- или пара-положении или С1-С3алкил, С1-С3алкокси, галоген или карбамоил;
Za представляет N или СН; и
Zb представляет NH или О, или
его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или соль.
2. Стентовое устройство по п.1, где R1a в указанном соединении представляет необязательно замещенный С1-С3алкокси, необязательно замещенный моноциклический С3-С7циклоалкокси или 4-7-членный необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси; и
R1b в указанном соединении представляет водород, необязательно замещенный С1-С3алкокси, необязательно замещенный моноциклический С3-С7циклоалкокси или 4-7-членный необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси.
3. Стентовое устройство по п.2, где R1a в указанном соединении представляет необязательно замещенный С1-С3алкокси или 4-7-членный необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси, предпочтительно метокси, этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4-морфолинил)этокси или фуранилокси и R1b в указанном соединении представляет необязательно замещенный С1-С3алкокси, предпочтительно метокси или этокси.
4. Стентовое устройство по п.1, где
R1a и R1b в указанном соединении представляют С1-С3алкокси, предпочтительно метокси или этокси;
R1c в указанном соединении представляет водород; и
R3 в указанном соединении представляет водород, орто- или парафтор или метаметил, трифторметил, метокси, фтор, хлор, бром или карбамоил.
5. Стентовое устройство по п.1, где Za в указанном соединении представляет N.
6. Стентовое устройство по п.1, где Za в указанном соединении представляет СН.
7. Стентовое устройство по п.1, где Zb в указанном соединении представляет NH.
8. Стентовое устройство по п.1, где Zb в указанном соединении представляет О.
9. Стентовое устройство по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-анилино-6-хиноксалинол;
2-анилино-6-изопропоксихиноксалин;
2-фенокси-6-метоксихиноксалин;
2-(3-карбамоилфениламино)-6-метоксихиноксалин;
2-(2-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-(3-трифторметилфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(R)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин;
(6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин;
2-анилино-6-этоксихиноксалин;
2-(3-метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-(4-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
6,7-диэтокси-2-феноксихиноксалин;
2-фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-фторфенил)амин;
2-(3-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
(3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)фениламин или
(3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин, или
их N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство, или их фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ лечения рестеноза у пациентов, который включает введение названному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I
где R1a и R1b представляют С1-С3алкокси;
R1c представляет водород;
R2 представляет R3-замещенный фенил;
R3 представляет водород или метагалоген;
Za представляет N или СН; и
Zb представляет NH или О; или
его N-оксида, гидрата, сольвата, пролекарства или соли в виде покрытия на стентовом устройстве.
11. Способ по п.10, в котором рестеноз находится в участке механического повреждения артериальной стенки, полученного при лечении атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
12. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поликапролактона, сополимера поли(этилен-винилацетата), поли(винилацетата) и силиконовой ненаполненной резиновой смеси, или один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из латексов, уретанов, полисилоксанов и блоксополимеров стирола-этилена/бутилена-стирола, или один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поли-DL-молочной кислоты, поли-L-молочной кислоты, сложных полиортоэфиров, полииминокарбонатов, алифатических поликарбонатов и полифосфазенов.
13. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие дополнительно включает порообразователь, выбранный из группы, состоящей из микрогранул хлорида натрия, лактозы или натрийсодержащего гепарина, или из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида.
14. Стентовое устройство по п.1, где на полимерное покрытие нанесена мембрана, контролирующая скорость высвобождения, для ограничения скорости высвобождения соединения формулы I из полимерного покрытия, которая включает порообразователь, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, лактозы, натрийсодержащего гепарина, полиэтиленгликоля, сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида и их смесей.
15. Стентовое устройство по п.1, где соединение формулы I включено в полимерное покрытие нанесением соединения формулы I по крайней мере на одну поверхность стентового устройства с образованием биологически активного слоя с последующим нанесением одного или нескольких покрытий пористого полимерного материала поверх биологически активного слоя, где пористый полимерный материал включает полиамид, парилен или производное парилена.
16. Стентовое устройство по п.15, где пористый полимерный материал наносят осаждением плазмы.
17. Стентовое устройство по п.16, где пористый полимерный материал выбирают из группы, состоящей из поли(этиленоксида), поли(этиленглиоля), поли(пропиленоксида), и полимеров метана, силикона и тетрафторэтилен-тетраметилдисилоксана.
18. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие получают добавлением фотополимеризуемого полиэтиленненасыщенного сложного эфира акриловой или метакриловой кислоты, содержащего две или более акрилатных и метакрилатных групп на молекулу или их смесей.
19. Стентовое устрйство по п.18, где мономер выбирают из группы, состоящей из диакрилата этиленгликоля, диметакрилата этиленгликоля, триакрилата триметилпропана, триметакрилата триметилпропана, тетраакрилата пентаэритрита, тетраметакрилата пентаэритрита, диметакрилата 1,6-гександиола и диметакрилата диэтиленгликоля или группы, состоящей из н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, лаурилакрилата и 2-гидроксипропилакрилата.
20. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает полимер, выбранный из группы, состоящей из поли(L-молочной кислоты), поликапролактона, сополимера поли(лактид-гликолид), поли(гидроксибутирата), сополимера поли(гидроксибутират-валерат), полидиоксанона, полиортоэфира, полиангидрида, поли(гликолевой кислоты), поли(D,L-молочной кислоты), сополимера поли(гликолевая кислота-триметиленкарбонат), полифосфоэфира, полифосфоэфируретана, поли(аминокислот), цианоакрилатов, поли(триметиленкарбоната), поли(иминокарбоната), поли(простой эфир-сложные эфиры), полиалкиленоксалатов, полифосфазенов, фибрина, фибриногена, целлюлозы, крахмала, коллагена и гиалуроновой кислоты или полимер, выбранный из группы, состоящей из полиуретанов, силиконов, полиэфиров, полиолефинов, полиизобутилена и споплимера этилен-альфаолефин, полимеров и сополимеров акриловой кислоты, полимеров и сополимеров винилгалогенида, таких как поливинилхлорид, поливиниловых простых эфиров, таких как поливиниловый метиловый эфир, поливинилиденгалогенидов, таких как поливинилиденфторид и поливинилиденхлорид, полиакрилонитрила, поливинилкетонов, поливиниловых ароматических соединений, таких как полистирол, поливиниловых сложных эфиров, таких как поливинилацетат, сополимеров виниловых мономеров друг с другом и олефинами, таких как сополимеры этилена-метилметакрилата, сополимеры акрилонитрила-стирола, смолы ABS и сополимеры этилена-винилацетата, полиамидов, таких как Nylon 66 и поликапролактам, алкиловых смол, поликарбонатов, полиоксиметиленов, полиимидов, полиэфиров, эпоксидных смол, полиуретанов, искусственного волокна, триацетатного искусственного волокна, целлюлозы, ацетата целлюлозы, бутирата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы, целлофана, нитрата целлюлозы, пропионата целлюлозы, простых эфиров целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы.
21. Применение соединения формулы I по п.1 для производства стентового устройства для ингибирования рестеноза, где соединение формулы I включено в полимерное покрытие, нанесенное на указанный стент.
22. Применение по п.21, где рестеноз имеется в месте механического повреждения артериальной стенки, вызванного лечением атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
|
