(57) 1. Способ уменьшения иммуногенности физиологически активного белка или пептида, связанного с носителем, по сравнению с физиологически активным белком или пептидом, не связанным с носителем, который включает связывание носителя с неконцевым, внутренним остатком физиологически активного белка или пептида посредством непептидного линкера,
где белок или пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-4, производного эксендина-4, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), агониста GLP-1, инсулина и двойного агониста GLP-1/глюка­гона; и
где носитель представляет собой полиэтиленгликоль, Fc-область иммуноглобулина или пегилированную Fc-область иммуноглобулина.
2. Способ по п.1, где непептидный линкер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоль-пропиленгликоль, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты и их комбинации.
3. Способ по п.1, где белок или пептид представляет собой эксендин-4 или производное эксендина-4.
4. Способ по п.1, где производное эксендина-4 представляет собой эксендин-4, который имеет модифицированный заряд на N-конце, и указанное производное выбрано из группы, состоящей из эксендина-4, в котором N-концевая аминогруппа удалена, N-концевая аминогруппа заменена гидроксильной группой, N-концевая аминогруппа заменена карбоксильной группой, N-концевая аминогруппа модифицирована диметильной группой, или удален a-углерод N-концевого остатка гистидина эксендина-4.
5. Способ по п.1, где внутренний остаток представляет собой остаток лизина в положении 12 или 27 производного эксендина-4, в котором N-концевой заряд эксендина-4 модифицирован, и где a-углерод N-концевого гистидинового остатка эксендина-4 возможно удален.
6. Композиция, содержащая конъюгат физиологически активного белка или пептида, в котором носитель связан с неконцевым, внутренним остатком физиологически активного белка или пептида посредством непептидного линкера, где конъюгат имеет пониженную иммуногенность по сравнению с иммуногенностью указанного белка или пептида, который не связан с носителем,
где физиологически активный белок или пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-4, производного эксендина-4, GLP-1, агониста GLP-1, инсулина и двойного агониста GLP-1/глюкагона;
где носитель представляет собой полиэтиленгликоль, Fc-область иммуноглобулина или пегилированную Fc-область иммуноглобулина; и
где непептидный линкер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоль-пропиленгликоль, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты и их комбинации.
7. Композиция по п.6, где указанная иммуногенность является побочным эффектом длительно действующего препарата.
8. Композиция по п.6, где непептидный линкер представляет собой полиэтиленгликоль.

---