(57) 1. Способ пренатальной диагностики количественного дисбаланса последовательности в биологическом образце, полученном от беременной женщины, где биологический образец содержит фрагменты ДНК плода и указанной женщины, включающий для каждого из множества фрагментов ДНК в данном биологическом образце
измерение размера фрагмента ДНК;
идентификацию того, из какой геномной области происходит данный фрагмент ДНК;
определение с использованием компьютерной системы показателя распределения по размерам фрагментов ДНК, определенных как происходящих из указанной геномной области, как раскрыто в описании изобретения;
сравнение показателя распределения по размерам с пороговым значением, раскрытым в описании изобретения; и
на основании указанного сравнения установление того, существует ли количественный дисбаланс последовательности у плода для указанной геномной области,
причем идентифицируют указанный дисбаланс, если показатель распределения по размерам значимо отличается от эталонной величины, как определяют с помощью порогового значения.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий
определение материнского генотипа указанной беременной женщины в локусе геномной области, причем материнский генотип гетерозиготен по аллелю М и по аллелю N, а указанная геномная область содержит аллель N в данном локусе;
на основании определенного материнского генотипа в указанном локусе и указанного определенного показателя распределения по размерам установление того, существует ли количественный дисбаланс последовательности для указанной геномной области в биологическом образце относительно материнского генотипа в указанном локусе; и
определение генотипа плода в данном локусе, причем генотип плода определяют как гетерозиготный для аллеля М и для аллеля N, когда отсутствует дисбаланс последовательности между аллелем М и аллелем N.
3. Способ по п.1, согласно которому
определяют материнский гаплотип беременной женщины с использованием образца, который не содержит ДНК плода, причем указанная геномная область содержит по меньшей мере часть материнского гаплотипа; и
на основании указанного определенного материнского гаплотипа и указанного определенного показателя распределения по размерам устанавливают, существует ли количественный дисбаланс последовательности для указанной геномной области в биологическом образце относительно материнского гаплотипа; и
определяют гаплотип плода на основании указанного дисбаланса, причем идентифицируют указанный дисбаланс, если показатель распределения по размерам значимо отличается от эталонной величины, как определяют с помощью порогового значения.
4. Способ по п.3, согласно которому определяют отцовский генотип в указанной геномной области и на основании определенного отцовского генотипа в указанной геномной области устанавливают, является ли анализируемый дисбаланс последовательности у плода для указанной геномной области сверхпредставленностью или недопредставленностью относительно материнского гаплотипа.
5. Способ по п.1, в котором указанная геномная область представляет собой хромосому, а количественный дисбаланс последовательности представляет собой фетальную хромосомную анеуплоидию.
6. Способ по п.5, где
указанное множество фрагментов ДНК предварительно отбирают на основании размера с формированием по меньшей мере двух групп, причем каждая группа имеет различный интервал размеров;
показатель распределения по размерам получают путем определения параметра распределения по размерам фрагментов ДНК каждой группы, соответствующих указанной хромосоме;
сравнивают показатель распределения по размерам с пороговым значением;
на основании указанного сравнения устанавливают, существует ли фетальная хромосомная анеуплоидия для указанной хромосомы, причем идентифицируют анеуплоидию, если показатель распределения по размерам значимо отличается от эталонной величины, как определяют с помощью порогового значения.
7. Способ по п.5, где установление того, существует ли фетальная хромосомная анеуплоидия для указанной хромосомы, включает
сравнение установленного ранга указанной хромосомы с другим рангом указанной хромосомы, полученной из эталонного биологического образца; и
на основании указанного сравнения установление того, существует ли фетальная хромосомная анеуплоидия для указанной хромосомы,
причем установление ранга указанной хромосомы осуществляют, как раскрыто в описании.
8. Способ по п.5, согласно которому
вычисляют первый статистический показатель, исходя из размеров фрагментов ДНК, соответствующих указанной хромосоме, как раскрыто в описании;
вычисляют второй статистический показатель, исходя из размеров фрагментов ДНК, соответствующих одной или нескольким другим хромосомам, как раскрыто в описании;
определяют показатель разделения между первым статистическим показателем и вторым статистическим показателем, где показатель разделения представляет собой разницу между первым статистическим показателем и вторым статистическим показателем или отношение первого статистического показателя и второго статистического показателя;
сравнивают показатель разделения с одним или несколькими пороговыми значениями, раскрытыми в описании, и
на основании указанного сравнения устанавливают, существует ли фетальная хромосомная анеуплоидия для указанной хромосомы,
причем идентифицируют анеуплоидию, если показатель разделения значимо отличается от эталонной величины, как определяют с помощью одного или нескольких пороговых значений.
9. Способ по п.8, где первый статистический показатель и второй статистический показатель представляют собой суммы размеров соответствующих фрагментов ДНК, которые имеют размер ниже первого порогового значения.
10. Способ по п.9, где первый статистический показатель представляет собой результат деления суммы размеров всех фрагментов ДНК, соответствующих указанной хромосоме, которые имеют размер ниже первого порогового значения, на сумму размеров фрагментов ДНК, соответствующих одной или нескольким другим хромосомам, которые имеют размер ниже указанного первого порогового значения.
11. Способ по п.8, где первый статистический показатель представляет собой результат деления суммы размеров всех фрагментов ДНК, соответствующих указанной хромосоме, которые имеют размер ниже первого порогового значения, на сумму размеров фрагментов ДНК, соответствующих одной или нескольким другим хромосомам, которые имеют размер ниже второго порогового значения, причем второе пороговое значение больше первого порогового значения.
12. Способ по п.8, где первый статистический показатель представляет собой результат деления суммы размеров всех фрагментов ДНК, соответствующих указанной хромосоме, которые имеют размер ниже первого порогового значения, на сумму размеров фрагментов ДНК, соответствующих одной или нескольким другим хромосомам, которые имеют размер выше второго порогового значения, причем второе пороговое значение равно первому пороговому значению, и при этом сумма, на которую производят деление, представляет собой сумму размеров соответствующих фрагментов ДНК, которые имеют размер ниже третьего порогового значения, причем третье пороговое значение больше второго порогового значения.
13. Способ по п.9, дополнительно включающий
повторение вычисления первого статистического показателя и второго статистического показателя для множества первых пороговых значений и определение показателя разделения между первым и вторым статистическими показателями для каждого из первых пороговых значений;
идентификацию экстремума показателя разделения;
сравнение экстремума с одним или несколькими пороговыми значениями, раскрытыми в описании;
на основании указанного сравнения установление, существует ли фетальная хромосомная анеуплоидия, причем идентифицируют анеуплоидию, если значение экстремума значимо отличается от эталонной величины, как определяют с помощью одного или нескольких пороговых значений.
14. Компьютер, содержащий компьютерную программу, включающую команды для компьютерной системы, запрограммированной для осуществления способа по п.1.

---