(57) 1. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий от 10 до 55 мМ аргинина, от 1 до 3% сахарозы (мас./об.), от 2 до 8% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 5 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH от 7,5 до 8.
2. Состав по п.1, содержащий от 40 до 50 мМ аргинина, от 1,5 до 2,5% сахарозы (мас./об.), от 4,5 до 5,5% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 10 мг/мл полипептида.
3. Состав по п.2, содержащий по меньшей мере 18 мг/мл полипептида.
4. Состав по п.2, отличающийся тем, что остаток Asp29 легкой цепи производного fXa модифицирован до (3R)-3-гидроксиAsp.
5. Состав по п.1, отличающийся тем, что полипептид содержит по меньшей мере внутрицепочечную дисульфидную связь в каждой из цепей.
6. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий около 45 мМ аргинина, около 2% сахарозы (мас./об.), около 5% маннита (мас./об.) и около 10 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH около 7,8.
7. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий около 45 мМ аргинина, около 2% сахарозы (мас./об.), около 5% маннита (мас./об.) и около 20 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH около 7,8.
8. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий от 10 до 55 мМ аргинина, от 1 до 3% сахарозы (мас./об.), от 2 до 8% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 5 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 или идентичной ей по меньшей мере на 90%, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5 или идентичной ей по меньшей мере на 90% и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH от 7,5 до 8.
9. Состав по п.8, отличающийся тем, что двухцепочечный полипептид имеет модификации в одном или более остатков 1-45 и одном или более остатков Arg306, Glu310, Arg347, Lys351, S379, Lys414 или Arg424 белка fXa дикого типа, при этом двухцепочечный полипептид способен связываться с ингибитором fXa, но не образует комплекс протромбиназы.
10. Способ получения лиофилизированного состава для предупреждения или уменьшения кровотечения, включающий лиофилизацию водного состава по любому из пп.1-9.
11. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, полученная путем лиофилизации водного состава по любому из пп.1-9.
12. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащая по меньшей мере 10 мас.% двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5 и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, и L-аргинин-HCl:сахарозу:маннит в массовом соотношении в диапазоне (0,5-1,4):(1-3):(2-8).
13. Лиофилизированная композиция по п.12, содержащая по меньшей мере 18 мас.% двухцепочечного полипептида.
14. Лиофилизированная композиция по п.12, отличающаяся тем, что массовое соотношение L-аргинин-HCl:сахароза:маннит находится в диапазоне (0,9-1):(1,5-2,5):(4,5-5,5).
15. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащая по меньшей мере 10 мас.% двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, и L-аргинин-HCl:сахарозу:маннит в массовом соотношении около 0,95:2:5.
16. Способ уменьшения кровотечения у субъекта, проходящего терапию антикоагулянтами, с помощью ингибитора фактора Xa, включающий стадию, в которой субъекту вводят раствор, полученный растворением лиофилизированной композиции по любому из пп.12-15 в водном растворителе.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что ингибитор фактора Xa представляет собой апиксабан, ривароксабан или бетриксабан.

---