(57) 1. Мицеллярный нанокомплекс, включающий мицеллу и терапевтическое вещество, инкапсулированное в мицелле, при этом мицелла включает конъюгат полимер-флавоноид, в котором полимер связан с B-кольцом флавоноида в положении 2' с помощью реакции нуклеофильного присоединения.
2. Мицеллярный нанокомплекс по п.1, в котором по меньшей мере один флавоноид связан с полимером.
3. Мицеллярный нанокомплекс по п.1 или 2, в котором полимер связан с флавоноидом посредством линкера, при этом линкер выбран из группы, включающей тиоэфирную, иминную, аминную, азо и 1,2,3-триазольную группы.
4. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором флавоноид является мономерным флавоноидом или димерным флавоноидом, при этом по меньшей мере один флавоноид связан B-кольцом в положении 2' с полимером.
5. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором полимер является гидрофильным полимером.
6. Мицеллярный нанокомплекс по п.5, в котором гидрофильный полимер содержит мономеры, выбранные из группы, включающей акриламиды, алкилы, оксазолины, алкенилы, имины, акриловую кислоту, метакрилаты, диолы, оксираны, спирты, амины, ангидриды, сложные эфиры, лактоны, карбонаты, карбоновые кислоты, акрилаты, гидроксилы, фосфаты, терефталаты, амиды и простые эфиры.
7. Мицеллярный нанокомплекс по п.5, в котором гидрофильный полимер выбран из группы, включающей полиакриламид, поли-N-изопропилакриламид, полиоксазолин, полиэтиленимин, полиакриловую кислоту, полиметакрилат, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, поливинилпирролидинон, простые полиэфиры, полиаллиламин, полиангидриды, поли-b-аминоэфир, полибутиленсукцинат, поликапролактон, поликарбонат, полидиоксанон, полиглицерин, полигликолиевую кислоту, поли-3-гидроксипропионовую кислоту, поли-2-гидроксиэтилметакрилат, поли-N-(2-гидроксипропил)­метакриламид, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислот, сложные полиортоэфиры, поли-2-оксазолин, полисебациновую кислоту, сополимер терефталата и фосфата, полисахарид и их сополимеры.
8. Мицеллярный нанокомплекс по п.7, в котором гидрофильный полимер является полисахаридом, выбранным из группы, включающей гиалуроновую кислоту, декстран, поллулан, хитозан, целлюлозу, амилозу, крахмал, желатин, каррагенан, циклодекстрин, декстран, сульфат, фиколл, геллановую камедь, гуаровую камедь, пектин, полисахарозу, склероглюкан, ксантан, ксилоглюкан и алгинат.
9. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором флавоноид выбран из группы, включающей флавоны, изофлавоны, флаваны, проантоцианидины и антоцианидины.
10. Мицеллярный нанокомплекс по п.9, в котором флаваны выбраны из группы, включающей (-)-эпикатехин, (+)-эпикатехин, (-)-катехин, (+)-катехин, эпикатехингаллат, эпигаллокатехин, эпигаллокатехингаллат, физетинидол, галлокатехин, галлокатехингаллат, мескитол и робинетинидол, эллагитаннин, галлотаннин, улунтеанин, флоротаннин, таннин, теацитрин, теадибензотрополон, теафлавин, теанафтохинон, теарубигины, теазиненсин и их смеси.
11. Мицеллярный комплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором терапевтическое вещество является химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, включающей алкилирующие агенты, антрациклины, дискрипторы цитоскелета, эпотилоны, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы киназы, моноклональные антитела, конъюгаты антитела с лекарственным препаратом, нуклеотидные аналоги, пролекарства, пептидные антибиотики, Pt-содержащие препараты, ретиноиды, алкалоиды винка, цитокины, антиметаболиты и производные алкалоидов винка, а также иные цитотоксические препараты.
12. Мицеллярный комплекс по п.11, в котором химиотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей актиномицин, афатиниб, политрансретиноевую кислоту, акситиниб, азацидин, азатиоприн, бевацизумаб, блеомицин, бозутиниб, бортезомиб, карбоплатин, капецитабин, цетуксимаб, цисплатин, хлорамбуцил, кризотиниб, циклофосфамид, цитарабин, дазатиниб, даунорубицин, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, эпирубицин, эпотилон A (C₂₆H₃₉NO₆S), эпотилон В (C₂₇H₄₁NO₆S), эпотилон С (C₂₆H₃₉NO₅S), эпотилон D (C₂₇H₄₁NO₅S), эпотилон Е (C₂₆H₃₉NO₇S), эпотилон F (C₂₇H₄₁NO₇S), эрлотиниб, этопозид, фторурацил, фостаматиниб, гефитиниб, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, ленватиниб, мехлорэтамин, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, нилотиниб, оксалиплатин, паклитаксел, панитумумаб, пазопаниб, пегаптапаниб, пеметрексед, ранибизумаб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, трастузумаб, тенипозид, тиогуанин, тофацитиниб, топотекан, валрубицин, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин.
13. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором мицеллярный нанокомплекс имеет размер в диапазоне 30-300 нм, 50-300 нм, 100-300 нм, 30-50 нм, 30-100 нм, 30-150 нм, 150-300 нм, 200-300 нм, 250-300 нм, 100-150 нм, 100-200 нм, 100-250 нм, 130-180 нм или 130-250 нм.
14. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, в котором относительное содержание терапевтического вещества, заключенного в мицелле, находится в диапазоне 1-10 вес.%, 5-25 вес.%, 20-45 вес.%, 30-50 вес.%, 35-50 вес.%, 40-50 вес.%, 45-50 вес.%, 30-35 вес.%, 30-40 вес.% или 30-45 вес.%
15. Мицеллярный нанокомплекс по любому из предшествующих пунктов, который выступает в качестве средства доставки лекарственного препарата.
16. Способ изготовления мицеллярного нанокомплекса, включающего мицеллу и терапевтическое вещество, инкапсулированное в мицелле, при этом способ включает следующие этапы:
a) растворение полимера и флавоноида в растворе с образованием конъюгата полимер-флавоноид с помощью реакции нуклеофильного присоединения в обычных условиях, при этом в указанном конъюгате полимер связан с B-кольцом флавоноида в положении 2' и раствор содержит воду, буфер и растворитель; и
b) добавление указанного вещества к конъюгату полимер-флавоноид, обеспечивая тем самым самосборку мицеллы, включающей конъюгат полимер-флавоноид, и инкапсулирование вещества в мицелле для образования мицеллярного нанокомплекса.
17. Способ по п.16, при котором этап (b) дополнительно включает следующие этапы:
a) удаление растворителя для формирования сухой пленки терапевтического вещества и конъюгата полимер-флавоноид;
b) гидратирование сухой пленки водным растворителем.
18. Конъюгат полимер-флавоноид, включающий полимер, связанный с B-кольцом флавоноида в положении 2' посредством линкера, выбранного из группы, включающей тиоэфирную, иминную, аминную, азо и 1,2,3-триазольную группы.
19. Конъюгат полимер-флавоноид по п.18, в котором полимер выбран из группы, включающей полисахарид, полиакриламид, поли-N-изопропилакриламид, полиоксазолин, полиэтиленимин, полиакриловую кислоту, полиметакрилат, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, поливинилпирролидинон, простые полиэфиры, полиаллиламин, полиангидриды, поли-b-аминоэфир, полибутиленсукцинат, поликапролактон, поликарбонат, полидиоксанон, полиглицерин, полигликолиевую кислоту, поли-3-гидроксипропионовую кислоту, поли-2-гидроксиэтилметакрилат, поли-N-(2-гидрокси­пропил)метакриламид, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислот, сложные полиортоэфиры, поли-2-оксазолин, полисебациновую кислоту, сополимер терефталата и фосфата и их сополимеры.
20. Конъюгат полимер-флавоноид по п.18 или 19, в котором флавоноид выбран из группы, включающей (-)-эпикатехин, (+)-эпикатехин, (-)-катехин, (+)-катехин, эпикатехингаллат, эпигаллокатехин, эпигаллокатехингаллат, физетинидол, галлокатехин, галлокатехингаллат, мескитол и робинетинидол, эллагитаннин, галлотаннин, улунтеанин, флоротаннин, таннин, теацитрин, теадибензотрополон, теафлавин, теанафтохинон, теарубигины, теазиненсин и их смеси.
21. Конъюгат полимер-флавоноид по любому из пп.18-20, в котором полимер конъюгирован с флавоноидом посредством линкера, выбранного из группы, включающей тиоэфирную, иминную, аминную, азо и 1,2,3-триазольную группы.
22. Конъюгат полимер-флавоноид по п.18, который имеет следующую формулу:

в которой n находится в диапазоне 20-910.
23. Конъюгат полимер-флавоноид по любому из пп.18-22, в котором конъюгат полимер-флавоноид получен способом, включающим этап конъюгирования флавоноида с полимером посредством нуклеофильного присоединения при основных условиях, в котором полимер имеет свободную нуклеофильную группу.
24. Конъюгат полимер-флавоноид по п.23, в котором нуклеофильная группа выбрана из группы, включающей тиольную, аминовую, диазоалкановую и азидную группы.
25. Способ лечения опухоли, включающий этап введения онкопациенту мицеллярного нанокомплекса по любому из пп.1-17.
26. Способ по п.25, при котором мицеллярный нанокомплекс вводят парентерально, с помощью аэрозоля для ингаляции, топикально, ректально, назально, буккально, вагинально, посредством имплантированной емкости, путем инъекции, субдермально, интраперитонеально, трансмукозально, перорально или в виде офтальмологического препарата.
27. Способ по п.26, при котором парентеральное введение осуществляют подкожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, внутрисуставно, внутриартериально, внутрисиновиально, интрастернально, интратекально, внутриочагово или посредством внутричерепной инъекции и инфузии.
28. Способ по любому из пп.25-27, при котором терапевтическое вещество, инкапсулированное в мицеллярном нанокомплексе, вводят при дозе 1-80 мг/кг в день.
29. Способ по любому из пп.25-28, в котором онкопациент болен раком, выбранным из группы, включающей аденокортикальную карциному, СПИД-ассоциированную лимфому, рак анального канала, рак аппендикса, атипическую астроцитому I степени, астроцитому II степени, астроцитому III степени, астроцитому IV степени, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль центральной нервной системы, базальноклеточную карциному, рак мочевого пузыря, рак бронхов, бронхоальвеолярную карциному, лимфому Беркитта, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную T-клеточную лимфому, рак эндометрия, эндометриальный рак матки, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, эстезиобластому, саркому Юинга, экстракраниальную герминогенную опухоль, внегонадную герминогенную опухоль, рак внепечёночного жёлчного протока, фиброзную гистиоцитоксантому, рак желчного пузыря, рак желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальную карциноидную опухоль, гастроинтестинальную стромальную опухоль, гестационную трофобластическую опухоль, глиому, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярный рак, внутрипротоковую холангиокарциному, лимфому Ходжкина, гипофарингиальный рак, интраокулярную меланому, инсулиному, саркому Капоши, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, рак губы, лимфому, макроглобулинемию, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, карциному из клеток Меркеля, мезотелиому, эндокринную неоплазию, множественную миелому, фунгоидный микоз, миелодисплазию, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазмы, миелопролиферативные заболевания, рак носовой полости, рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, светлоклеточный рак яичников, эпителиальный рак яичников, овариальную герминогенную опухоль, папилломатоз, рак придаточных пазух носа, рак паращитовидных желёз, рак полового члена, фарингеальный рак, пинеальную паренхиматозную опухоль, пинеобластому, опухоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль, плевролегочную бластому лимфому первичной центральной нервной системы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, рак дыхательных путей с изменениями хромосомы 15, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желёз, ретикулез Сезари, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак шеи, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, рак яичка, рак горла, рак вилочковой железы, тимому, рак щитовидной железы, рак почечной лоханки, рак уретры, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрёма и опухоль Вильмса.
30. Применение мицеллярного нанокомплекса по любому из пп.1-17 при производстве лекарственного препарата для лечения опухоли.

---