(57) 1. Композиция масла семян коикса, предназначенная для приготовления противоопухолевого лекарственного средства для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, рака печени, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичника, рака молочной железы на ранней, средней или поздней стадии, состоящая из 5 диглицеридных и 11 триглицеридных ингредиентов в следующих мас.%: 0,40-0,58% 1,3-диолеина, 0,91-1,31% 1-линолеин-3-олеина, 0,24-0,35% 1,2-диолеина, 0,66-0,95% 1-олеин-2-линолеина, 0,33-0,47% 1,2-дилинолеина, 4,87-6,99% трилинолеина, 13,00-18,69% 1-олеин-2,3-дилинолеина, 5,25-7,54% 1-пальмитин-2,3-дилилолеина, 13,23-19,02% 1,3-диолеин-2-линолеина, 10,26-14,75% 1-пальмитин-2-линолеин-3-олеина, 2,28-3,28% 1,3-дипальмитин-2-линолеина, 14,44-20,76% триолеина, 8,06-11,58% 1-пальмитин-2,3-диолеина, 1,37-1,97% 1-олеин-2-линолеин-3-стеарина, 1,52-2,19% 1,3-дипальмитин-2-олеина и 1,29-1,86% 1,2-диолеин-3-стеарина.
2. Композиция масла семян коикса по п.1, имеющая следующие физико-химические константы, основанные на обнаружении жирного масла: удельный вес при 20°С составляет 0,916-0,920, показатель преломления при 20°С составляет 1,471-1,474, кислотное число составляет менее 0,2, йодное число составляет 100-106, число омыления составляет 186-195, где массовое процентное содержание указанных диглицеридных и триглицеридных ингредиентов составляет: 0,45-0,55% 1,3-диолеина, 1,03-1,25% 1-линолеин-3-олеина, 0,27-0,33% 1,2-диолеина, 0,75-0,91% 1-олеин-2-линолеина, 0,37-0,45% 1,2-дилинолеина, 5,47-6,69% трилинолеина, 14,63-17,88% 1-олеин-2,3-дилилолеина, 5,90-7,21% 1-пальмитин-2,3-дилинолеина, 14,88-18,19% 1,3-диолеин-2-линолеина, 11,55-14,11% 1-пальмитин-2-линолеин-3-олеина, 2,57-3,14% 1,3-дипальмитин-2-линолеина, 16,25-19,86% триолеина, 9,07-11,08% 1-пальмитин-2,3-диолеина, 1,54-1,88% 1-олеин-2-линеолеин-3-стеарина, 1,71-2,09% 1,3-дипальмитин-2-олеина и 1,45-1,78% 1,2-диолеин-3-стеарина.
3. Композиция масла семян коикса по п.2, в которой массовое процентное содержание указанных диглицеридных и триглицеридных ингредиентов составляет: 0,49-0,51% 1,3-диолеина, 1,12-1,16% 1-линолеин-3-олеина, 0,29-0,31% 1,2-диолеина, 0,81-0,85% 1-олеин-2-линолеина, 0,40-0,42% 1,2-дилинолеина, 5,96-6,20% трилинолеина, 15,93-16,58% 1-олеин-2,3-дилилолеина, 6,43-6,69% 1-пальмитин-2,3-дилинолеина, 16,20-16,87% 1,3-диолеин-2-линолеина, 12,57-13,09% 1-пальмитин-2-линолеин-3-олеина, 2,79-2,91% 1,3-дипальмитин-2-линолеина, 17,69-18,42% триолеина, 9,87-10,27% 1-пальмитин-2,3-диолеина, 1,68-1,74% 1-олеин-2-линеолеин-3-стеарина, 1,86-1,94% 1,3-дипальмитин-2-олеина и 1,58-1,65% 1,2-диолеин-3-стеарина.
4. Способ получения композиции масла семян коикса по п.1, включающий следующие стадии:
(1) сверхкритическая экстракция диоксидом углерода:
a) измельчение семян коикса в порошок с размером частиц 20-100 меш и помещение в два 600 л экстрактора;
b) нагревание подогревателя CO₂, экстрактора и разделительной колонки горячей водой, циркулирующей в рубашке, для достижения температуры экстракции и температуры разделения 33-45 и 30-45°С соответственно; и поддержание температуры на выходе сепаратора I и сепаратора II на уровне 20-50 и 15-35°С соответственно;
c) подача жидкого CO₂ под давлением при расходе 1-3 т/ч в подогреватель CO₂ через насос высокого давления, превращение его во флюид в сверхкритическом состоянии;
d) экстракция масла флюидом CO₂ под давлением 19-23 МПа;
e) отправка флюида CO₂ с этим маслом в разделительную колонку, в которой давление контролируют на уровне 7-10 МПа для отделения этого масла;
f) отправка газообразного CO₂ из разделительной колонки последовательно в сепаратор I и сепаратор II, в которых давление поддерживают на уровне 5-7 и 4-6 МПа соответственно; отбрасывание примесей, таких как вода;
g) превращение посредством конденсатора газообразного CO₂ в жидкий CO₂ для повторного использования и
h) непрерывная экстракция в течение 2-3 ч для получения неочищенного масла коикса; и
(2) процесс очистки:
a) добавление петролейного эфира (температура кипения 60-90°С) в неочищенное масло семян коикса, полученное сверхкритической экстракцией CO₂ в количестве 65% относительно массы масла и добавление 2% водного раствора NaOH в количестве от 36 до 56% относительно массы масла в соответствии с кислотным числом; после перемешивания смеси в течение 10 мин и выдерживания в течение 18-24 ч - удаление нижнего грязного слоя;
b) промывание верхнего слоя очищенной водой, выдерживание в течение 18-24 ч; затем удаление нижнего слоя отработанной воды;
c) повторное промывание верхнего слоя очищенной водой, выдерживание в течение еще 40-50 ч; затем удаление нижнего слоя отработанной воды; и
d) деэмульгирование верхнего слоя ацетоном в количестве 70-90% относительно массы масла; выдерживание в течение 2-4 ч; затем удаление нижнего слоя отработанного ацетона;
e) добавление от 3 до 8% активированного нейтрального оксида алюминия относительно массы неочищенного масла в верхний масляный слой; перемешивание смеси в течение 30 мин, затем фильтрование осадка;
f) нагревание фильтрата и добавление от 2 до 6% смеси активированного каолина и активированного угля относительно массы неочищенного масла; перемешивание смеси в течение 30 мин при 40-50°С и последующее фильтрование осадка;
g) концентрирование фильтрата при пониженном давлении для удаления растворителя и промывание концентрата очищенной водой; после выдерживания в течение 1-2 ч - удаление нижнего слоя отработанной воды, нагревание верхнего масляного слоя и его концентрирование в вакууме в атмосфере азота;
h) стерилизация масла путем стерилизации сухим теплом в вакууме при 160-170°С в течение 1-2 ч; фильтрование масла через 0,2 мкм микропористую мембрану после охлаждения; затем раздельная загрузка полученного масла семян коикса в 500 мл стеклянные инфузионные колбы, обработка азотом и герметизация колб.
5. Способ по п.4, в котором указанный процесс очистки включает стадии:
a) добавление петролейного эфира (температура кипения 60-90°С) в масло семян коикса, полученное сверхкритической экстракцией CO₂ в количестве 65% относительно массы масла; и добавление 2% водного раствора NaOH в количестве от 36 до 56% относительно массы масла в соответствии с кислотным числом; после перемешивания смеси в течение 10 мин и выдерживания в течение 20 ч - удаление нижнего грязного слоя;
b) промывание верхнего слоя очищенной водой, выдерживание в течение 22 ч, затем удаление нижнего слоя отработанной воды;
c) повторное промывание верхнего слоя очищенной водой, выдерживание в течение еще 46 ч, затем удаление нижнего слоя отработанной воды;
d) деэмульгирование верхнего слоя ацетоном в количестве 70-90% относительно массы неочищенного масла и выдерживание в течение 3 ч, затем удаление нижнего слоя отработанного ацетона;
e) добавление 5% активированного нейтрального оксида алюминия относительно массы неочищенного масла в верхний масляный слой, перемешивание смеси в течение 30 мин, затем фильтрование осадка;
f) нагревание фильтрата и добавление от 4% смеси активированного каолина и активированного углерода (1:1) относительно массы неочищенного масла, перемешивание смеси в течение 30 мин при 40-50°С и последующее фильтрование осадка;
g) концентрирование фильтрата при пониженном давлении для удаления растворителя и промывание концентрата очищенной водой; после выдерживания в течение 1 ч - удаление нижнего слоя отработанной воды и нагревание верхнего масляного слоя и его концентрирование в атмосфере азота;
h) стерилизация масла путем сухого нагревания в вакууме при 160-170°С в течение 2 ч; после охлаждения - фильтрование масла через 0,2 мкм микропористую мембрану; затем раздельная загрузка полученного масла семян коикса в 500 мл стеклянные инфузионные колбы, обработка азотом и герметизация колб.
6. Фармацевтический препарат, содержащий терапевтически эффективное количество композиции масла семян коикса по любому из пп.1-3 и один или более фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из фармацевтических разбавителей, эксципиентов, наполнителей, эмульгаторов, связующих веществ, смазывающих веществ, ускорителей абсорбции, поверхностно-активных веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ и антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, консервантов и/или красителей.
7. Фармацевтический препарат по п.6, в котором указанный фармацевтически приемлемый носитель выбирают из одного или более из группы, состоящей из маннита, сорбита, метабисульфита натрия, бисульфита натрия, тиосульфата натрия, цистеина гидрохлорида, тиогликолевой кислоты, метионина, соевого лецитина, витамина С, витамина Е, динатриевой ЭДТА, кальций натриевой ЭДТА, карбоната одновалентного щелочного металла, ацетата, фосфата или его водного раствора, соляной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, аминокислоты, хлорида натрия, хлорида калия, лактата натрия, раствора этилпарабена, бензойной кислоты, сорбата калия, хлоргексидин ацетата, ксилита, мальтозы, глюкозы, фруктозы, декстрана, глицина, крахмала, сахарозы, лактозы, маннита, кремневых, целлюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, глицерина, Твин 80, агар-агара, карбоната кальция, бикарбоната кальция, поверхностно-активных веществ, полиэтиленгликоля, циклодекстрина, b-циклодекстрина, фосфолипидного материала, каолина, талька и стеарата кальция или стеарата магния.
8. Фармацевтический препарат по п.6, который представляет собой пероральный твердый препарат, выбранный из любого из капсул, таблеток, микропилюль, гранул и концентрированных пилюль; пероральный жидкий препарат, выбранный из любого из водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, и указанный жидкий препарат может быть в сухой форме и может быть восстановлен водой или другим подходящим носителем перед применением; или инъекцию, выбранную из любой из наносуспензий, липосом, эмульсий, лиофилизированного порошка для инъекции и водной инъекции.
9. Фармацевтический препарат по п.8, где указанная инъекция содержит следующие компоненты, г: композиция масла семян коикса - 50-350; соевый лецитин для инъекции или соевый лецитин, пригодный для инъекции - 10-40; глицерин для инъекции или глицерин, пригодный для инъекции - 15-50; вода для инъекции - до 1000 мл.
10. Способ получения фармацевтического препарата по п.9, включающий следующие стадии:
добавление соответствующего количества воды для инъекции к рецептурному количеству соевого лецитина для инъекции или соевого лецитина, пригодного для инъекции; диспергирование смеси диспергирующим эмульгатором с высоким усилием сдвига с получением дисперсии без гранул; добавление рецептурного количества глицерина для инъекции или глицерина, пригодного для инъекции; затем добавление воды для инъекции до указанного количества и перемешивание смеси до получения водной фазы;
взвешивание рецептурного количества композиции масла семян коикса; раздельное нагревание навески масла и водной фазы до 60-70°С, затем их смешивание и эмульгирование смеси в гомогенизаторе высокого давления, в котором низкое давление составляет 5-12 МПа и высокое давление составляет 25-50 МПа; повторение цикла гомогенизации 3-6 раз до тех пор, пока количество частиц размером менее 2 мкм будет составлять не менее чем 95%, а частицы размером более 5 мкм не будут обнаруживаться; и
фильтрование полученной гомогенной эмульсии под давлением в атмосфере азота через микропористый фильтр 3 мкм или менее; обработка азотом, стерилизация и охлаждение для получения инъекции.
11. Фармацевтический препарат по п.8, где указанная капсула содержит следующие компоненты, г: композиция масла семян коикса - 200-800; антиоксидант(ы) и/или эмульгатор(ы) - 0,20-0,60, для получения 1000 капсул.
12. Способ получения фармацевтического препарата по п.11, включающий следующие стадии:
получение раствора клея: взвешивание желатина, очищенной воды, глицерина и консерванта в массовом соотношении 1:(0,6-1,2):(0,3-0,8):(0,0001-0,01); последовательное добавление глицерина, очищенной воды и консерванта (выбранного из любого из 10% раствора этилпарабена, бензойной кислоты, сорбата калия и хлоргексидин ацетата) в резервуар для плавления клея; нагревание до 70-90°С; затем добавление желатина и постоянное перемешивание смеси в вакууме до полного растворения желатина; фильтрация раствора клея и хранение отфильтрованного раствора клея при 56-62°С перед использованием;
приготовление лекарственной жидкости: добавление рецептурного количества композиции масла семян коикса, антиоксиданта(ов) и/или эмульгатора(ов) в дозатор и постоянное перемешивание смеси до достижения гомогенности; и прессование капсул: выбор подходящих пресс-форм в зависимости от размера капсулы; и
прессование капсул при температуре 15-30°С и относительной влажности менее 35%; сушка прессованных и формованных капсул; после удаления капсул неподходящего размера промывание капсул нормального размера 95% медицинским этанолом и продолжительная сушка до достижения содержания влаги менее 12%; визуальный контроль и удаление неподходящих капсул; затем нанесение печати и упаковка с получением капсул;
где указанный консервант выбирают из любого из 10% раствора этилпарабена, бензойной кислоты, сорбата калия и хлоргексидин ацетата; причем указанный антиоксидант представляет собой витамин Е и указанный эмульгатор представляет собой Твин 80.
13. Применение композиции масла семян коикса по п.1 для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, рака печени, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичника, рака молочной железы на ранней, средней или поздней стадии.

---